Karcinogeneza

Nádor je důsledek genetické predispozice (zděděné mutace) epigenetických změn, změn spojených se stárnutím (metylace aj.) expozice mutagenům/karcinogenům (získané mutace, chromozomální aberace)

Nádory - benigní - maligní Charakteristika maligních nádorů: invazivní růst metastazování Vznik nádoru = vícestupňový proces faktory genetické + faktory vnějšího prostředí

Nádory Dědičnost: většinou děděna vnímavost - multifaktoriálně u všech nádorů se uplatňují mutace při jejich vzniku nádor = klon - vznik z 1 buňky formy sarkom - z mezenchymální tkáně karcinom - z epiteliální tkáně leukemie - hematopoetická tkáň lymfomy - lymfoidní tkáň

Klonální vznik nádoru Genetická změna v 1 buňce, její namnožení

Vlastnosti normální a maligní buňky in vivo maligní zvrat - nekontrolovatelné množení - invazivní růst - metastazování (lymfogenně, hematogenně) in vitro normální maligní kontaktní inhibice nakupení omezený počet generací nesmrtelnost původní antigenní nádorové, fetální determinanty determinanty euploidie různé aberace tvar specifický dediferenciace

Genetické faktory (mutace): protoonkogenů - (AD ) → onkogeny = abnormál. buněč.dělení nádorových supresorových genů - (AR) = ztráta funkce obou alel = abnormál.buněč. dělení mutatorových genů (reparačních) - (AR) - zvýšená frekvence mutací - maligní transformace Epigenetické změny: změy metylace =změny v expresi genů

Změna protoonkogenu na onkogen : bodovou mutací chromozomální translokací → fuzované geny nebo abnormální regulace genu v nové pozici inzercí retroviru amplifikací: „ double minutes“, HSR „double minutes“ – volné kopie onkogenu HSR = homogenně se barvící oblasti =amplifikované kopie, integrované do chromozomu porucha imprintingu, metylace imprinting = mechanismus regulace genové exprese, kdy jedna alela určitého rodičovského původu je neaktivní

Důsledek změny: tvorba abnormální produktu nadprodukce normálního produktu př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph1 chromozom - t (9;22) c abl z 9q přenesen na 22q → chimerický gen (fuzovaný gen bcr/abl) → abnormální protein - abnormální stimulace buněčného dělení př. BL= Burkittův lymfom - t(8;14) c myc z 8q přenesen na 14q do blízkosti imunoglobulin.genů - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

Translokace 9q/22q u CML

Translokace 8q/14q u Burkittova lymfomu

Fuzovaný gen bcr/abl u CML

Detekce metodou FISH v interfázní buňce Fuzovaný gen brc/abl Detekce metodou FISH v interfázní buňce Wysis katalog 1996/97

Amplifikace onkogenu Her-2/neu(=ERBB2) v buňkách nádoru prsu – FISH s lokus specifickou sondou v interfázním jádře (double minutes)

Mutace nádorového supresorového genu charakter mutace - AR, ale dědičnost AD Př. retinoblastom (model 2 stupňového vzniku nádoru) a) sporadický nádor: unilaterální většinou, pozdější nástup obě mutace somatické v 1 buňce retiny b) dědičný nádor: časný nástup, bilaterální 1.stupeň: mutace zárodečná je ve všech buňkách jedince(heterozygot) 2. stupeň: mutace somatická v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity

Retinoblastom dědičný → → → sporadický mutace druhé alely v somatické buňce = ztráta heterozygozity heterozygot dědičný → → → sporadický Mutace obou alel postupně v 1 somatické buňce

Úloha virů při vzniku nádorů schopnost virů integrovat svoji NK do genomu hostitelské buňky - nesou onkogeny (buď vlastní - DNA nádorové viry) nebo přenáší buněčné protoonkogeny- RNA nádorové viry) Buněčné protoonkogeny homologní virovým onkogenům Retroviry = RNA nádorové viry v-onkogeny - nemají introny původ z protoonkogenů hostitelské buňky genom viru replikován a transkribován hostitelskou buňkou transkript - původ z protoonkogenů hostitelské buňky: Transkript (mRNA) protoonkogenu po vyříznutí intronů se stane součástí virového genomu spolu s virovou RNA

Mnohastupňový vznik nádoru- více genetických změn 1.stupeň může být dědičná změna – mutace na 5q – střevní polypóza tu su genu MCC 5q Mutace/delece DNA hypometylace Mutace K-ras onkogenu 12p Normální epitel. buňka Nadměrná proliferace Adenom I tu su genu DCC 18q Mutace/delece, chrom. ztráta chrom.ztráta tu su genu p53 na 17p Mutace/delece Karcinom Adenom II Adenom III metastáze

Další faktory karcinogeneze: 1. Geny podmiňující přeměnu chemických látek = metabolická aktivace geneticky podmíněná schopnost detoxikovat škodlivé látky enzym arylhydrokarbon hydroxyláza - přeměna polycyklických hydrokarbonů (cigaretový kouř) na epoxidy ( karcinogenní produkty) Jedinci s vysoce aktivní alelou a kuřáci nebo osoby pracující v riziku (asbest) = riziko Ca plic recesivní homozygoti - enzym neaktivní - nemetabolizují = rezistentní na CA plic

3. Geny imunitní odpovědi 2. Geny pro reparaci 3. Geny imunitní odpovědi selhání imunitních mechanismů - rozvoj nádoru defekt v imunitě - vrozený nebo AIDS = vysoké riziko nádorů chemické karcinogeny, záření, biologické faktory často kombinovaný účinek - mutagenní, karcinogenní + imunosupresivní

Teratogeneza Morfogenetické procesy=utváření zárodku proliferace distribuce a migrace integrace redukce

Vrozené vývojové vady 16% oplozených vajíček se nerýhuje 15% se neimplantuje 27% ztráty během prvních týdnů těhotenství 1-2% novorozenců - vvv

VVV- příčiny: 20% vvv příčiny genetické (monogenní nebo chrom. abnormalita) 10% - polygenní (genetické + prostředí) 10% viry 5% léky, chemické látky 5% metabolická dysbalance matky 1% radiace 50% vůbec neznáme příčinu - předpoklad interakce genetických a exogenních faktorů

Teratogeneza embryotoxický efekt smrt malformace růstová retardace porucha funkce Citlivost k teratogenům: genotyp matky + embrya druh teratogenu a dávka prostupnost placentou období, kdy teratogen působí

Teratogeny: Fyzikální: radiace ( vyšetření radioizotopy) hypertermie ( horečka >39oC> 2 dny, lázeň) Chemické: léky, drogy 1. prokázané: vit. A a jeho analogy cytostatika 2. pravděpodobné: antiepileptika lithium (psychofarmakum) 3. možné: hormonální preparáty diazepam salicyláty drogy: alkohol, kokain, LSD, cigarety

Biologické: Mateřské faktory: 1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV, HIV 2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis 3. parazité: Toxoplasma gondii Plasmodium Mateřské faktory: 1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová 2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie, hypo(hyper)thyreosa, hypoxie

funkční maturace histogeneze implantace oplození embryogeneze organogeneze porod 0 5- 6 25 60 29 týden dny období embryonální fetální perinatální postnatální vše/nic vznik velkých vad menší vady funkční vady (karcinogeneze)

Vzrůst znečištění život Vzrůst znečištění život. prostředí: frekvence vad se nezvyšuje, ale mění se spektrum vad - ubývá těžkých vad - potratí se