Budoucnost léčby ovariálního karcinomu: přehled probíhajících a připravovaných studií Eric Pujade-Lauraine Hôpitaux Universitaires Paris Centre Site Hôtel-Dieu Paris, France

Otevřené otázky týkající se Avastinu v primární linii Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii? Lze Avastin kombinovat s jiným režimy chemoterapie? paklitaxel týdně intraperitoneální chemoterapie neoadjuvantní léčba Může být Avastin použit k léčbě rekurentního ovariálního karcinomu? Probíhají a plánované studie byla postaveny tak, aby na tyto otázky odpověděly

Jaká je optimální délka léčby ovariálního karcinomu Avastinem v primární linii? AGO-OVAR 17: randomizovaná studie fáze III ROSiA

ROSiA (MO22923, NCT01239732): náhled na délku léčby Avastinem Karboplatina ≥5 AUC každé 3 týdny + Paků 175 mg/m2 každé 3 týdny nebo 80 mg/m2 týdně 4–8 cyklů Avastin 7,5 nebo 15mg/kg každé 3 týdny, až 36 cyklů Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium I–IIa s vysokým rizikem nebo stádium IIb–IV (n=1 000) Nemocné budou pokračovat v monoterapii Avastinem i po přerušení nebo dokončení chemoterapie Dosud zařazeno: 839 (k 30.1.2012) Hlavní řešitel: Amit Oza

FIGO stádium IIb–IV (mikro- nebo makroskopicky) (n=796) AGO-OVAR 17 (NCT01462890): chemoterapie plus Avastin do progrese nebo maximálně 15 měsíců vs maximálně 30 měsíců v primární léčbě ovariálního karcinomu Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium IIb–IV (mikro- nebo makroskopicky) (n=796) Karboplatina AUC5 Paklitaxel 175 mg/m2 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 15 měsíců Karboplatina AUC5 Paklitaxel 175 mg/m2 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny 30 měsíců CP 6 cyklů Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: četnost odpovědí, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost a snášenlivost Dosud zařazeno: 75 (únor 2012) Hlavní řešitel: Jacobus Pfisterer

Avastin po předchozí neoadjuvantní chemoterapii následované operací ROSiA

Chemoterapie + Avastin ROSiA (MO22923, NCT01239732): insight into whether Avastin be used following neoadjuvant chemotherapy Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium (n≈100) Chemoterapie + Avastin Chemoterapie Operace lze zařadit i nemocné, které dostaly neoadjuvantní chemoterapii, Avastin je však podáván pouze pooeračně Hlavní řešitel: Amit Oza

Může být Avastin podáván v kombinaci s týdenním režimem paklitaxelu? Studie fáze II OCTAVIA Randomizovaná studie fáze III GOG-0262

OCTAVIA (NCT00937560): schéma studie Nově diagnostikovaný epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů stádia I–IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný) nebo IIb–IV (všechny stupně) (n=189) Karboplatina AUC6 každé 3 týdny, 6–8 cyklů Paklitaxel 80mg/m2 dev 1, 8, 15, 6–8 cyklů Léčba Avastinem celkem 12 měsíců Vstupní kritéria nastavena tak, aby byla zařazena podobná populace jako ve studii ICON7 Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) (dle RECIST) Sekundární cíle: četnost odpovědí, trvání odpovědi celkové přežití (OS) doba do progrese CA-125 bezpečnost (NCI CTCAE v 3.0) Hlavní řešitel: Antonio Gonzalez-Martin Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011 (abstract 8002 and associated presentation) 9

OCTAVIA: expozice lékům 90 % pacientek mělo ≥ 6 cyklů karboplatiny a týdenního paklitaxelu Podání chemoterapie Karboplatina/cisplatinaa (n=189) Týdenní paklitaxel (n=189) Avastinb (n=188) Střední počet cyklů (range) 6 (1–8) 7 (0–10)b Podáno ≥6 cyklů, n (%) 179 (95) 170 (90) 173 (92)c Podáno infuzí (%) (podáno/plánováno) 100 (1 134/1 134) 92 (2 969/3,237) 90 (1 306/1 446) Odložení, modifikace dávky, přerušení léčby pro nežádoucí příhodu 117 (62) 159 (84) 114 (61)b Redukce dávky pro nežádoucí příhodu, n (%) 38 (20) 65 (34) NA aU 13 nemocných (7%) při toxicitě nahrazena karboplatina cisplatinou bJedna pacientka nebyla léčena Avastinem (pro toxicitu léčba ukončena po prvním cyklu chemoterapie zahájené <28 dní po operaci) cAvastin nepodán v prvním cyklu, pokud byla chemoterapie zahájena <28 dní po opersci Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011 (abstract 8002 and associated presentation)

OCTAVIA: nežádoucí příhody stupně 3/4 NOVEL2 Neutropenie 58,2 92 Febrilní neutropenie 0,5 9 Trombocytopenie 7,9 44 Anemie 8,5 69 Gastrointestinální perforace NR *37 % nemocných mělo G-CSF 26 % transfuzi krve 1. Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011 (abstract 8002 and associated presentation); 2. Katsumata, et al. Lancet 2009

OCTAVIA: závěry Dle časných výsledků studie OCTAVIA je kombinace Avastinu s týdenním režimem paklitaxelu a karboplatinou je možná, režim je dobře snášen Konečná data o účinnosti bezpečnosti celého období léčby budou prezentována v roce 2012 Gonzalez-Martin, et al. EJC Suppl 2011 (abstract 8002 and associated presentation)

GOG-0262 (NCT01167712): Paklitaxel týdně vs každé 3 týdny ± Avastin do progrese nemoci R A N D O M I Z A C E Karboplatina Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádium III neboIV se suboptimální cytoredukcí (n=625) PD Paklitaxel každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny Karboplatina PD Paklitaxel týdně Avastin 15mg/kg každé 3 týdny CP 6 cyklů Pacientky v obou ramenech si před randomizací mohou zvolit, zda kromě chemoterapie budou léčeny i Avastinem Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: celkové přežití (OS), četnost odpovědí, toxicita, translační výzkum, kvalita života Dosud zařazeno: 652 (29.1.2012) Hlavní řešitel: John K. Chan

GOG-0262 rovněž poskytne informace o neoadjuvantní léčbě Avastinem Protokol umožnuje použití Avastinu jako součásti neoadjuvantního režimu a následnou cytoreduktivní operací za předpokladu, že o této léčbě je rozhodnuto ještě pře zařazením a randomizací nemocné. K potvrzení diagnózy je nutná biopsie („core needle“) Intervalová cytoreduktivní operace Karboplatina/Paklitaxel Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny PD Cyklus 1 2 3 4 5 6

Může byt Avastin podán v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií? Randomizovaná studie fáze III GOG-0252

GOG-0252 (NCT00951496): intravenózní vs intraperitoneální chemoterapie v primární léčbě ovariálního karcinomu Karboplatina AUC6 i.v. den 1 každé 3 týdny Paklitaxel 80mg/m2 i.v. den 1, 8, 15 Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů FIGO stádia III–IV se suboptimální cytoredukcí (n=1 500) Avastin 15mg/kg každé 3 týdny Karboplatina AUC6 i.p. den 1 každé 3 týdny Paklitaxel 80 mg/m2 i.v. den 1, 8, 15 Avastin 15mg/kg každé 3 týdny Paklitaxel 135 mg/m2 i.v. den 1 každé 3 týdny Cisplatina 75 mg/m2 i.p. den 2 každé 3 týdny Paklitaxel 60 mg/m2 i.p. den 8 Avastin 15mg/kg každé 3 týdny Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života, výsledky dle hodnocení pacientek, příčiny časného ukončení Náběr ukončen, zařazeno 1 560 pacientek Celkem: 21 cyklů Hlavní řešitel: Joan L. Walker

Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině? Randomizovaná studie fáze III OCEANS Randomizovaná studie fáze III GOG-0213

OCEANS: východiska Avastin: aktivita v monoterapii u rekurentního ovariálního nádoru (jednoramenné studie)1,2 Karboplatina (C) + gemcitabin (G): studie fáze III AGO/NCIC/EORTC u onemocní citlivého k platině3 Účinnost C (n=178) CG (n=178) Střední přežití bez progrese (PFS), měsíce 5,8 8,6 Poměr rizik 0,72 (p=0,0031) 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007 3. Pfisterer, et al. JCO 2006

Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny OCEANS (NCT00434642): studie fáze III s karboplatinou a gemcitabinem ± Avastinem u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině R A N D O M I Z A C E Karboplatina AUC4 Rekurentní ovariální karcinom citlivý k platině Měřitelné onemocnění Jeden předchozí režim chemoterapie Bez předchozí léčby Avastinem ECOG 0/1 (n=484) Gemcitabin 1 000 mg/m2 den 1, 8 každé 3 týdny Placebo každé 3 týdny Karboplatina AUC4 Gemcitabine 1,000mg/m2 den 1, 8 každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny CG 6 (až 10) cyklů Stratifikační faktory: Interval bez platiny (6–12 vs >12 měsíců) Cytoreduktivní operace při rekurenci (ano vs ne) primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS: dobře vyvážení vstupní charakteristiky Charakteristika CG + placebo → placebo (n=242) CG + Avastin → Avastin (n=242) Střední věk, roky (rozptyl) 61 (28−86) 60 (38–87) Věk ≥65 let (%) 38 35 Bílá rasa (%) 92 90 ECOG PS 0 (%) 76 75 Histologický typ (%) Serózní Mucinózní/světlebuněčný Jiný 84 3 13 78 5 17 Předchozí paklitaxel/platina(%) 100 Doba do rekurence od režimu s platinou (%) 6–12 měsíců >12 měsíců 42 58 41 59 Cytoreduktivní operace při rekurenci (%) 10 12 Aghajanian, et al. ASCO 2011

Pravděpodobnost přežití bez progrese OCEANS: významně delší přežití bez progrese (PFS) při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií CG + Pl → Pl (n=242) CG + Av15 → Av15 Příhody, n (%) 187 (77,3) 151 (62,4) Střední přežití bez progrese měsíce (95% interval spolehlivosti) 8,4 (8,31–9,66) 12,4 (11,40–12,71) Poměr rizik (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti) Log-rank p 0,484 (0,388–0,605) <0,0001 1,0 0,8 0,6 Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,4 0,2 0 6 12 18 24 30 Doba (měsíce) Počet v riziku CG + Av15 242 203 92 33 11 0 CG + Pl 242 177 45 11 3 0 Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS: benefit přežití bez progrese při pokračující léčbě Avastinem ve všech podskupinách Střední přežití bez progrese (měsíce) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) Rizikový faktor n CG + Pl→ Pl (n=242) CG + Av15 → Av15 (n=242) CG + Av15 → Av15 je lepší Je lepší Všechny nemocné 484 8,4 12,4 0,49 (0,40–0,61) Interval bez platiny 6–12 202 8,0 11,9 0,41 (0,29–0,58) >12 282 9,7 0,55 (0,41–0,73) >24 104 11,6 16,6 0,62 (0,38–1,01) Cytoreduktivní operce při rekurenci Ano 54 7,5 16,7 0,50 (0,24–1,01) Ne 430 12,3 0,49 (0,39–0,62) Věky (roky) <65 306 8,5 12,5 0,47 (0,36–0,62) ≥65 178 0,50 (0,34–0,72) Vstupní ECOG PS 367 8,6 0,47 (0,36–0,60) 1 116 8,3 10,6 0,61 (0,39–0,95) 0,2 0,5 1 2 5 HR Aghajanian, et al. ASCO 2011 Aghajanian, et al. EMCC 2011

OCEANS: významně vyšší četnost odpovědí při léčbě Avastinem ve srovnání se standardní chemoterapií CG + Pl→ Pl CG + Av15 → Av15 Četnost odpovědí (%) 57 79 p<0,0001 Střední trvání odpovědi (měsíce) 7,4 10,4 Poměr rizik pro trvání odpovědi 0,534 100 80 60 40 20 Pacientky (%) CG + Pl → Pl CG + Av15 → Av15 Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS: zvlášť sledované nežádoucí příhody   Pacientky, % CG + Pl→ Pl (n=233) CG + Av15 → Av15 (n=247) Arteriální tromboembolie, všechny stupně 1 3 Žilní tromboembolie, stupeň ≥3 4 Krvácení do CNS, všechny stupně <1 Krvácení mimo CNS, stupně ≥3 6 Městnavé srdeční selhávání, stupeň ≥3 Neutropenie, stupeň ≥3 56 58 Febrilní neutropenie, stupeň ≥3 2 Hypertenze, stupeň ≥3 17 Píštěl, abces, všechny stupně Gastrointestinální perforace, všechny stupně 0a Proteinurie, stupeň ≥3 9 Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie, všechny stupně Komplikace hojení rány, stupeň ≥3 aDvě gastrointestinální perforace 69 dní po posledním podání Avastinu Aghajanian, et al. ASCO 2011

OCEANS: závěry Karboplatina/gemcitabine + Avastin následována Avastinem v monoterapii do progrese poskytuje u rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině klinicky smysluplný benefit ve srovnání se samotnou chemoterapií delší přežití bez progrese: poměr rizik 0,484 (p<0,0001); medián 8,4 → 12,4 měsíce vyšší četnost odpovědí, delší trvání odpovědi Data o bezpečnosti jsou konsistentní se známým profile bezpečnosti Avastinu žádné gastrointestinální perforace nebo nové bezpečnostní signály Tento režim může být považován za novou možnost léčby rekurentního ovariálního karcinomu citlivého k platině

Rozšíření našich znalostí u rekurentního onemocnění: GOG-0213 (NCT00565851) Předléčený epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů citlivý k platině (n=660) Karboplatina AUC5 každé 3 týdny Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny R Karboplatina AUC5 každé 3 týdny Kandidátka operace Be Paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny Avastin 15 mg/kg PD Ano R Cíle Primární: celkové přežití (sekundární cytoredukce ano/ne), celkové přežití (Avastin ano/ne) Sekundární: přežití bez progrese, hypersenzitivita, kvalita života, translační výzkum Stratifikace: doba do rekurence Ukončeno zařazování pro hodnocení Avastinu, zařazeno 681 nemocných (zařazování pro hodnocení operace pokračuje) Operace Bez operace Hlavní řešitel: Robert L. Coleman

Které studie hodnotí Avastin u rekurentního ovariálního karcinomu resistentního na platinu? AURELIA

<6 měsíců po léčbě režimem s platinou GINECO/GCIG AURELIA (NCT00976911): první studie fáze III s Avastinem u ovariálního karcinomu resistentního na platinu Progrese Dle volby řešitele Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny nebo standardní léčba Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů s relapsem za <6 měsíců po léčbě režimem s platinou (n=360) Chemoterapie samotná* (physician’s choice) Chemoterapie* (dle volby řešitele) + Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo15 mg/kg každé 3 týdny Standardní léčba Progrese Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle: četnost odpovědí (RECIST a/nebo CA125), interval bez biologické progrese, celkové přežití (OS), kvalita života, bezpečnost Zařazeno 361 pacientek, zařazování ukončeno *Paklitaxel 80 mg/m2 týdně nebo topotecan 4 mg/m2 den 1, 8 a15 každé 4 týdny nebo 1,25mg/kg den 1–5 každé 3 týdny nebo pegylovaný liposomální doxorubicin 40mg/m2 každé 4 týdny Hlavní řešitel: Eric Pujade-Lauraine

Existují studie hodnotící Avastin v léčbě nemocných s rekurentním ovariálním karcinomem, které již byly léčeny Avastinem v primární linii? Randomizovaná studie fáze III MITO-16/MaNGO OV-2

Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny MITO-16/MaNGO OV-2: Avastin plus chemoterapie při progresi po léčbě Avastinem plus chemoterapií v primární linii Karboplatina Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel Epitelový nádor vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo nádor vejcovodů stádia IIIB–IV s progresí nebo rekurencí nejméně 6 měsíců po úvodní léčbě chemoterapií plus Avastinem (n≈400) 1:1 Karboplatina Pegylovaný liposomální doxorubicin nebo gemcitabin nebo paklitaxel Avastin 10 mg/kg každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny PD Primární cíl: přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíl: celkové přežití (OS) Zapojeno 60 italských center a další evropeké skupiny (ENGOT) (sponzor: INT Neapol) Hlavní řešitel: Sandro Pignata, Nicoletta Colombo

Hodnocení Avastinu u ovariálního karcinomu pokračuje GOG-0262 Data o účinnosti a bezpečnosti OCTAVIA Konečná data o bezpečnosti (přihlášeno na ASCO 2012) OCTAVIA přežití bez progrese ICON 7 Konečné hodnocení celkového přežití GOG-0252 přežití bez progrese 2012 2013 2014 AURELIA přežití bez progrese (přihlášeno na ASCO 2012) AURELIA OCEANS GOG-0213 Data o účinnosti a bezpečnosti Konečné hodnocení celkového přežití AURELIA kvalita života Avastin v primární léčbě Avastin při rekurenci

Závěry Velké probíhající a plánované studie přinesou v několika letech nová data, která rozšíří naše znalosti Tyto studie odpoví na současné otázky a poskytnou další vodítka k optimálnímu použití Avastinu při léčbě nově zjištěného nebo rekurentního ovariálního karcinomu Na základě dosud známých výsledků by Avastin v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny měl být používán k primární léčbě v kombinaci s chemoterapií a následně v monoterapii do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců u žen s ovariálním karcinomem s residuálním nádorem