Dědičné choroby Genetické poradenství Biologický ústav LF MU 2008

Moderní medicína: Výrazné úspěchy Moderní medicína: Výrazné úspěchy ● redukce výskytu infekčních chorob ● redukce výskytu chorob z poruch výživy   Malý progres: choroby degenerativní choroby dědičné Úloha genetických faktorů na vzniku chorob - vědecký problém 2. pol. 20. stol. Nová vědecká disciplina – klinická genetika Zvyšuje se podíl dědičných chorob?

Zjištěn podíl dědičných faktorů na onemocnění: Zjištěn podíl dědičných faktorů na onemocnění: ● koronárních cév (arterioskleróza) ● diabetu ● hypertenze ● psychóz Přehled příčin úmrtí v dětském věku:   chromosomální odchylky 2,5 % monogenní choroby 8,5 % polygenní choroby 31,0 % nedědičné choroby 58,0 %

Pokroky v molekulární genetice a molekulární patologii :   nový pohled na patogenezi chorob nové diagnostické možnosti nové možnosti prevence: ● skríning ● genetické poradenství ● prenatální diagnostika

Nedědičné choroby asi neexistují - každá z nich má asi dědičnou komponentu  Negenetické choroby: traumata? Poruchy reaktivity,svalové koordinace, fragilní kosti aj. infekční choroby? Snížená nespecifická i specifická imunita aj.

Vývoj jedince: souhra faktorů genetických a faktorů prostředí   Genetické faktory přítomny od narození, ale nemusí se hned projevit   I variabilita má genetickou složku - ovlivňuje jak zdraví, tak nemoc Gen + prostředí = znak  Prostředí modifikuje expresi genu:

  Metabolismus galaktózy:  Laktóza (mléčný cukr, v mateřském mléce) - disacharid: betagalaktosidázou se štěpí na galaktózu a glukózu   Galaktóza → galaktózo-1-fosfát → glukózo-1-fosfát → glykogen ↑ gal-1P-uridyltransferáza   Chybění enzymu (v důsledku genové mutace): galaktosémie toxické produkty galaktózy (galaktitol) vedou k mentální retardaci cirhóze jater, poškození ledvin zákalu čočky

Laktóza – zdroj mateřské mléko savců, koncentrace 0-7% Výskyt galaktosemie: 1:50 000 novorozenců frekvence heterozygotů: 1:110 Léčba a prevence:  v dietě kojenců – galaktosemiků - nutno laktózu vynechat  redukce příjmu mléka a mléčných výrobků po celý život

Možné interakce genu a prostředí: Gen + typické prostředí = normální znak (normální metabolismus galaktózy, normální vývoj)   Mutovaný gen + typické prostředí = chorobný znak (nefunkční enzym, galaktosémie)   Mutovaný gen + netypické prostředí = normální znak (normální vývoj)

3 Homogentisate 1,2-dioxygenase THYROXIN   4 (dyshormonogeneze)  1  2 (albinismus) Dieta  fenylalanin  tyrozin  DOPA  melanin ß    kys.fenylpyro- kys.homogentisová hroznová (alkaptonurie) (fenylketonurie)    3 kys. acetoctová  CO2 + H2 O 1 fenylalanin hydroxyláza, 2 DOPA – dihydroxyfenylalanin, prekursor dopaminu 3 Homogentisate 1,2-dioxygenase

Fenylketonurie: vysoká hladina fenylalaninu v krvi, kys Fenylketonurie: vysoká hladina fenylalaninu v krvi, kys. fenylpyrohroznová v moči, mentální retardace Patogeneze: mutace v genu pro enzym fenylalaninhydroxylázu Léčba a prevence: redukce fenylalaninu v potravě Alkaptonurie: vylučování kys.homogentisové v moči (moč rychle tmavne oxidací homogentizátu), poruchy chrupavek, kloubů, srdečních chlopní, zabarvení sklery Patogeneze: mutace v genu pro enzym homogentisate 1,2- dioxygenase Léčba a prevence: snížení fenylalaninu a tyrozinu v dietě

Downův syndrom Trisomie chromosomu 21 Chromosom 21 225 genů typické příznaky: šikmo posazené oči, nižší postava, krátký krk, náchylnost k určitým nemocím (změněná funkce štítné žlázy, nemoci respiračního traktu, srdeční vady, snížená imunita, poruchy zraku a sluchu), vždy je přítomna mentální retardace různého stupně Chromosom 21 225 genů

Genes located on chromosome 21: APP: amyloid beta (A4) precursor protein (peptidase nexin-II, Alzheimer disease) CBS: cystathionine-beta-synthase CLDN14: claudin 14 HLCS: holocarboxylase synthetase (biotin-(proprionyl-Coenzyme A-carboxylase (ATP-hydrolysing)) ligase) KCNE1: potassium voltage-gated channel, Isk-related family, member 1 KCNE2: potassium voltage-gated channel, Isk-related family, member 2 LAD: leukocyte adhesion deficiency (symbols are ITGB2, CD18, LCAMB) SOD1: superoxide dismutase 1, soluble (amyotrophic lateral sclerosis 1 (adult)) TMPRSS3: transmembrane protease, serine 3 PCNT: centrosomal pericentrin [edit] Diseases & disorders The following diseases are some of those related to genes on chromosome 21: Alzheimer's disease Amyotrophic lateral sclerosis Down syndrome Holocarboxylase synthetase deficiency Homocystinuria Jervell and Lange-Nielsen syndrome Leukocyte adhesion deficiency Nonsyndromic deafness Romano-Ward syndrome Majewski osteodysplastic primordial dwarfism type II (MOPD II, or MOPD2)

Typy dědičných nemocí: monogenní. substituce. duplikace. delece Typy dědičných nemocí: monogenní substituce duplikace delece inzerce, aj polygenní hypertenze, cukrovka chromosomální polysomie, delece trisomie autosomů, aberace sex chromosomů – Downův syndrom,trisomie 18, delece atd, XXY, X0, XYY somaticky dědičné choroby

HLA antigeny na 6 chromosomu 220 alel