VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU
FcgR FceRI TCR BCR B-cell NK-cell Mast-cell T-cell CD16 NK-cell Mast-cell T-cell = ITAM = XXYXXLXXXXXXXXYXXI/L = Immunoreceptor-Tyrosine based Activation Motif
abTCR abTCR
DŮLEŽITÉ FUNKČNÍ SUBPOPULACE T LYMFOCYTY: DŮLEŽITÉ FUNKČNÍ SUBPOPULACE Th17
DENDRITICKÉ BUŇKY MUSÍ BÝT PRE-STIMULOVÁNY SIGNÁLY NEBEZPEČÍ ABY BYLY SCHOPNY AKTIVOVAT T LYMFOCYTY
SIGNÁLY NEBEZPEČÍ: - EXOGENNÍ (PAMPs) - ENDOGENNÍ (např SIGNÁLY NEBEZPEČÍ: - EXOGENNÍ (PAMPs) - ENDOGENNÍ (např. STRESOVÉ PROTEINY UVOLNĚNÉ Z NEKROTICKÝCH BUNĚK)
!!!Nová subpopulace – Th17!!!
Th1 x Th2 ZÁKLADNÍ REGULAČNÍ MECHANISMUS (IL-4 vs. IFN-g)
TCR SIGNALIZACE
Leo A., Schraven B.Curr Opin Immunol 2001 Jun;13(3):307-16
JAK JE INICIOVÁNA TCR SIGNALIZACE. AGREGACE. KOMFORMAČNÍ ZMĚNA JAK JE INICIOVÁNA TCR SIGNALIZACE? AGREGACE? KOMFORMAČNÍ ZMĚNA? ASOCIACE S „RAFTY“?
Fig 2 | Arrangement of the T-cell antigen receptor (TCR•CD3) complexes on the cell surface before stimulation. The multivalent TCR•CD3s might be present in a different lipid context (dark grey). The cell surface also contains large areas that are devoid of any TCR•CD3.
MIKRODOMÉNY V IMUNORECEPTOROVÉ SIGNALIZACI
KORECEPTORY (AKTIVAČNÍ, INHIBIČNÍ)
IMUNOLOGICKÁ SYNAPSE
KORECEPTORY (AKTIVAČNÍ, INHIBIČNÍ)
„NEKONVENČNÍ“ T LYMFOCYTY
EXISTUJE ŘADA JINÝCH SUBPOPULACÍ T LYMFOCYTŮ, NĚKTERÉ Z NICH MAJÍ RELATIVNĚ HOMOGENNÍ TCR A TUDÍŽ MAJÍ SPÍŠE “NEADAPTIVNÍ” CHARAKTER
T-lymfocyty EXISTUJE ŘADA JINÝCH SUBPOPULACÍ T LYMFOCYTŮ, NĚKTERÉ Z NICH MAJÍ RELATIVNĚ HOMOGENNÍ TCR A TUDÍŽ MAJÍ SPÍŠE “NEADAPTIVNÍ” CHARAKTER
NK-T BUŇKY TCR - ROZEZNÁVAJÍ KOMPLEXY CD1d S (GLYKO)LIPIDY NK-RECEPTORY – ROZEZNÁVAJÍ MHC I A MHC I–LIKE (MICA, MICB)
NĚKTERÉ LIGANDY CD1
ŘADA DALŠÍCH T BUNĚK MÁ NK-RECEPTORY (NĚKTERÉ Tc, VĚTŠINA gd)
Funkce Vg9Vd2-T lymfocytů (také NK-like…) Stimulace jednoduchými organickými látkami Obrana proti některým patogenům mykobakterie, HIV
Jenoduché látky stimulující Vg9Vd2 - T lymfocyty
Funkce epiteliálních gd-T lymfocytů
VELKÝ PROBLÉM: JAK UDRŽOVAT SELF-TOLERANCI A ZABRÁNIT AUTOIMMUNITĚ?
JEDNODUCHÉ ŘEŠENÍ: ELIMINOVAT AUTOREAKTIVNÍ T LYMFOCYTY BĚHEM VÝVOJE V THYMU (NEGATIVNÍ SELEKCE) ALE – VE ZRALÉM IMUNITNÍM SYSTÉMU JE SPOUSTA POTENCIÁLNĚ AUTOREAKTIVNÍCH T LYMFOCYTŮ! TY MUSÍ BÝT NĚJAK AKTIVNĚ POTLAČOVÁNY!
REGULAČNÍ (= SUPRESOROVÉ) T LYMFOCYTY (Treg, Ts, Th3, Tr1…) IMUNOLOGICKÝ HIT (S KOMPLIKOVANOU A „NESLAVNOU“ DŘÍVĚJŠÍ HISTORIÍ…)
NĚKOLIK TYPŮ Ts (Tr): CD4+(CD25+, CTLA-4+) natural Treg, induced Tr1 (IL-10), induced Th3 (TGFb) CD8+ (HLA-E restricted??) CD4-,CD8- NK-T gdT subpopulace
VÝVOJ A SELEKCE T LYMFOCYTŮ V THYMU – TAKÉ Treg!!!
REGULAČNÍ T LYMFOCYTY VZNIKAJÍ V: - THYMU (POTLAČUJÍ AUTOIMUNITU) - PERIFERNÍCH TKÁNÍCH (TLUMÍ PŘÍLIŠ INTENZIVNÍ IMUNITNÍ REAKCE) ******************************* - JEV TZV. „INFEKČNÍ TOLERANCE“
Mechanisms of action of Tregs
Mechanisms of action of Tregs
DŮLEŽITÝ MECHANISMUS: SUPRESE DEPRIVACÍ TRYPTOFANU (VYHLADOVĚNÍ) indolamin 2,3 dioxygenasa (IDO)
HLAVNÍ VÝZNAM IL-2 IN VIVO: PODPORA VZNIKU Treg (souhlasí s fenotypem IL-2 KO)
KRITICKÁ ROLE DENDRITICKÝCH BUNĚK: NEZRALÉ DENDRITICKÉ BUŇKY PODPORUJÍ VÝVOJ REGULAČNÍCH T BUNĚK (Tr )
“Infekční tolerance” P. Hošek - Vesmír
Mechanismus infekční tolerance ? P. Hošek - Vesmír
PRAKTICKÉ DŮSLEDKY A APLIKACE?
DOUFEJME, ŽE: - LEPŠÍ VAKCÍNY (SLABÉ A NÁDOROVÉ ANTIGENY DOUFEJME, ŽE: - LEPŠÍ VAKCÍNY (SLABÉ A NÁDOROVÉ ANTIGENY?) - IMUNOSUPRESE (AUTOIMUNITNÍ CHOROBY, TRANSPLANTACE)