Timothy Perren St James’s Institute of Oncology, Leeds, UK Zlepšení výsledků léčby žen s pokročilým karcinomem vaječníků: ICON7

Poděkování ženám, které se účastnily studie a jejich rodinám GCIG skupinám –AGO, ANZGOG, GEICO, GINECO, MRC/NCRI, NSGO, NCIC CTG 263 klinickým centrům a jejich personálu Skupině řídící studii –T Perren, A Oza, AM Swart, W Qian, M Parmar, L Farrelly, C Kwakye, N Thompson, C Irl, G Jayson, D Stark, M Sculpher, J Pfisterer, G Elser, A Kruger, P Beale, J Martyn, K Gillies, A Cervantes, F Nepote, E Pujade-Lauraine, F Marmion, B Votan, M Carey, M Bacon, R Meyer, G Kristensen, G Anderson MRC Clinical Trials Unit Coordination –C Kwakye, L Farrelly, AM Swart, W Qian, E Hainsworth, C Griffin Lékařům –F al-Terkait, S Sim, F Collinson

*Epitelový nádor ovaria, primární nádor peritonea nebo nádor vejcovodů **Prosinec 2006 až únor 2009Perren, et al. NEJM 2011 Schéma Stratifikační faktory: Stádium & rozsah cytoredukce (I–III cytoredukce na ≤1cm vs I–III cytoredukce na >1 cm vs IV a inoperabilní III) Předpokládané zahájení léčby (≤4 vs >4 týdny po operaci) GCIG skupina Akademická studie podporovaná průmyslem s cílem hodnocení Avastinu a podpory jeho registrace paklitaxel 175 mg/m 2 Karboplatina AUC 5 or 6 paklitaxel 175 mg/m 2 18 cycles (12 months) R Avastin 7,5 mg/kg q3w 1:1 FIGO stádium I–IIA s vysokým rizikem nebo FIGO stádium IIB–IV Histologicky potvrzený ovariální karcinom* po chirurgické cytoredukci n=1528**

Přehled analýz Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití: –Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla) –Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla) Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011 Perren, et al. NEJM 2011 Střední doba sledování (měsíce) Příhody pro hodnocení PFS, n Příhody pro hodnocení OS n (% příhod nutných pro konečnou analýzu) Konečná analýza PFS (data k ; ESMO 2010) (34 %) Aktualizovaná průběžná analýza OS provedená na žádost regulačních orgánů (data k ; ASCO 2011) (53 %) Konečná analýza OS 715 (plánována na 2013)

Perren, et al. NEJM 2011 Vstupní charakteristiky Charakteristika CP (n=764) CP + Av7,5  Av7,5 (n=764) Střední věk, roky (rozptyl) 57 (18– 81) 57 (24–82) Primární lokalizace, %Ovarium (epitelový nádor)8788 Histologie, %Serózní Světlebuněčný FIGO stádium, %I/IIA IIB–IIIB IIIC/IV Reziduum po cytoredukci, % ≤1 cm >1 cm Bez operace Riziková skupina, % FIGO III >1 cm/FIGO IV s cytoredukcí Ostatní

ICON7: nejlepší odpověď Nemocné s onemocněním při vstupu měřitelným, které dostaly ≥1 cyklus léčby CP (n=263) CP + Av7,5  Av7,5 (n=257) Odpověď (CR/PR), n (%) (95% interval spolehlivosti) 118 (48) [41,5–54,0] 168 (67) [61,3–73,0] Rozdíl v četnosti odpovědí, (95% interval spolehlivosti) P (chí-kvadrát) 19,4 (10,9–27,9) <0,0001 Perren, et al. NEJM 2011

Data k Perren, et al. NEJM 2011 Přežití bez progrese (PFS) CPCP + Av7,5  Av7,5 Příhody, n (%) 392 (51)367 (48) Medián, měsíce 17,319,0 Log-rank test p=0,0041 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,81 (0,70–0,94) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Doba (měsíce) ,3 19,0 Počet v riziku CP CP + Av7,5  Av7, %

0,2 0,1 0 –0,1 –0,2 Rozdíl mezi rameny (výzkum – kontrola) Doba (měsíce) Rozdíl dle KM hodnocení Plynulá křivka Měsíc Rozdíl v přežití bez progrese (Pravděpodobnost PFS kontrola/výzkum) 63,7 % (92,1/95,8) 1215,1 % (64,6/79,7) 187,6 % (47,3/54,9) 24–2,5 % (39,8/37,3) Perren, et al. NEJM 2011 Absolutní rozdíl přežití bez progrese CP CP + Av7,5  Av7,5 Omezený průměr odhadnutý po 36 měsících (měsíce) 20,321,8 Rozdíl (95% interval spolehlivosti) 1,5 (0,2–2,9) 15,1 %

FIGO: trend p=0,71, interakce p=0,91 Reziduum: trend p=0,10 Stupeň: trend p=0,76, interakce p=0,95 Perren, et al. NEJM 2011 Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (1) Počet příhod / počet pacientek Podskupina CP + Av7,5  Av7,5 CP Poměr rizik FIGOI6/549/650,73 II14/8319/800,72 III277/523290/5220,79 IV70/10474/970,69 Reziduum Optimální (≤1cm)226/559233/5520,87 Suboptimální (>1cm)131/192145/1950,68 Stupeňstupeň 110/4116/560,76 stupeň 286/17577/1420,77 stupeň 3267/538294/5560,81 Poměr rizik 0120,51,5 CP + Av7,5  Av7,5 je lepší CP je lepší

Počet příhod / počet pacientek Podskupina CP + Av7,5  Av7,5 CP Poměr rizik VVěk<60202/449210/4500,84 60–69134/242142/2370,76 ≥7031/7340/770,82 ECOG PS0154/334145/3581, /366210/3540,66 227/4531/430,78 HistologieSerózní274/525278/5290,85 Mucinózní12/1910/150,77 Endometroidní26/6025/570,81 Svělebuněčný22/6722/600,90 Poměr rizik 0120,51,5 CP + Av7,5  Av7,5 je lepší CP je lepší Věk: trend p=0,69, interakce p=0,83 ECOG PS: trend p=0,027, interakce p=0,022 Histologie: interakce p=0,085 Perren, et al. NEJM 2011 Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (2)

Počet v riziku CP CP + Av7,  Av7,5 Perren, et al. NEJM 2011 Přežití bez progrese (PFS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Doba (měsíce) CP (n=234) CP + Av7,5  Av7,5 (n=231) Příhody, n (%)173 (74)158 (68) Medián, měsíce10,515,9 Log-rank testp<0,001 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,68 (0,55–0,85) Omezený průměr13,116,5 10,5 15,9 CP CP + Av7,5  Av7,5

Počet v riziku CP CP + Av7,  Av7,5 Perren, et al. ESMO 2010 Časná analýza celkové přežití (OS) ESMO 2010 CP CP + Av7,5  Av7,5 Úmrtí, n (%) 130 (17)111 (15) Medián, měsíce Dosud nedosažen Log-rank test p=0,098 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,81 (0,63–1,04) Přežití 1 rok (%)9395 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce)

Pozadí aktualizované analýzy celkové přežití (OS) Výsledky přednesena na ESMO 2010: Avastin v kombinaci se standardním režimem karboplatina–paklitaxel s následným pokračováním léčby Avastinem v monoterapii –Prokázán benefit přežití bez progrese (PFS) –Naznačen trend k delším celkovému přežití (OS), šlo však jen o průběžné výsledky (jen 34 % příhod nutných pro konečnou analýzu OS) Regulační orgány si k podpoře registrace vyžádaly další průběžnou analýzu OS po dosažení nejméně 365 (51 %) ze 715 příhod nutných pro konečnou analýzu Schváleno skupinou pro vedení studie, komisí pro nezávislé hodnocení data řídící komisí Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011 Perren, et al. NEJM 2011

Přehled analýz Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití: –Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla) –Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla) Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011 Perren, et al. NEJM 2011 Střední doba sledování (měsíce) Příhody pro hodnocení PFS, n Příhody pro hodnocení OS n (% příhod nutných pro konečnou analýzu) Konečná analýza PFS (data k ; ESMO 2010) (34 %) Aktualizovaná průběžná analýza OS provedená na žádost regulačních orgánů (data k ; ASCO 2011) (53 %) Konečná analýza OS 715 (plánována na 2013)

Data cut-off date: November 30, 2010Perren, et al. NEJM 2011 Aktualizované hodnocení přežití bez progrese (PFS) CPCP + Av7,5  Av7,5 Příhody, n (%) 464 (61)470 (62) Medián, měsíce 17,419,8 Log-rank test p=0,04 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,87 (0,77–0,99) Pravděpodobnost přežití bez progrese Time (months) 17,4 19, Number at risk CP CP + Av7,5  Av7, ,00 0,75 0,50 0,25 0

Počet v riziku CP CP + Av7,  Av7,5 Perren, et al. NEJM 2011 Průběžná analýza celkového přežití (na žádost regulačních orgánů) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) CP CP + Av7,5  Av7,5 Úmrtí, n (%) 200 (26)178 (23) Medián, měsíce Dosud nedosažen Log-rank test p=0,11 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,85 (0,69–1,04) Přežití 1 rok (%)9295

Number at risk CP CP + Av7,  Av7,5 Podskupina s vysokým rizikem CP (n=234) CP + Av7,5  Av7,5 (n=231) Úmrtí, n (%) 109 (47)79 (34) Medián, měsíce 28,836,6 Log-rank test p=0,002 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,64 (0,48–0,85) Přežití 1 rok(%)8692 Perren, et al. NEJM 2011 Celkové přežití (OS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Time (months) Pravděpodobnost přežití

Perren, et al. NEJM 2011 Celkové přežití (OS) v podskupinách dle rizika Podskupina s nízkým rizikem CP (n=530) CP + Av7,5  Av7,5 (n=533) Úmrtí, n (%) 91 (17)99 (19) Medián, měsíce Dosud nedosažen Log-rank test p=0,64 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 1,07 (0,81–1,42) Interakce: p=0,011 Kontrola, nízké riziko Výzkum, nízké riziko Kontrola, vysoké riziko Výzkum, vysoké riziko 1,00 0,75 0,50 0, Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce)

Perren, et al. NEJM 2011 vybrané nežádoucí příhody stupně ≥3 CP (n=753) CP + Av7,5  Av7,5 (n=745) Pacientky (%) Hypertenze (stupeň ≥2) Proteinurie Komplikace hojeníPíštěl, absces GI perforaceKrvácení Žilní tromboembolieArteriální tromboembolie Městnavé srdeční selhávání Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie Neutropenie Febrilní neutropenie Trombocytopenie Proteinurie Komplikace hojeníPíštěl, absces GI perforaceKrvácení Žilní tromboembolieArteriální tromboembolie Městnavé srdeční selhávání Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie Neutropenie

Závěry Avastin v kombinaci s chemoterapií a v následné monoterapii (7,5 mg/kg 12 měsíců) ve srovnání se samotnou chemoterapií: Trvalé zlepšení přežití bez progrese (PFS) bez překřížení křivek Přetrvává trend k delšímu celkovému přežití (OS) v celé populaci –konečná analýza celkového přežití je plánována na rok 2013 Léčebný efekt je větší u nemocných s vysokým rizikem rekurence, což může být klinicky významné Perren, et al. NEJM 2011

For the first time in 15 years