Randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III (BRIM3) porovnávající BRAF inhibitor vemurafenib s dakarbazinem u pacientů s BRAF V600E -mutovaným melanomem (Abstract #LBA4) P. Chapman, A. Hauschild, C. Robert, J. Larkin, J. Haanen, A. Ribas, D Hogg, S. O'Day, P. Ascierto, A. Testori, P. Lorigan, R. Dummer, J. Sosman, C. Garbe, R. Lee, K. Nolop, B. Nelson, J. Hou, K. Flaherty, G. McArthur

Východiska studie Dakarbazin RR 7–12%; medián OS od začátku léčby <8 měsíců 1-4 Žádná léčba (až na Ipilimumab v loňském roce) neprokázala zlepšení OS u melanomu, včetně režimů s vyšší četností odpovědí na léčbu. 1 Chapman et al. J Clin Oncol 1999;17: ; 2 Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18:158-66; 3 Avril et al. J Clin Oncol 2004;22: ; 4 Bedikian J Clin Oncol 2006;24: OS= celkové přežití

Vemurafenib inhibuje BRAF V600E kinázu Buněčná proliferace RTK RAF VEMURAFENIB (PLX4032, RO ) ATP ERK MEK BRAF V600E RAS 40-60% melanomů

BRIM3 studie: Celosvětová studie 104 centers in 12 countries enrolled patients Evropa/Izrael (62 center) Německo (17) UK (14) Francie (10) Itálie (8) Švédsko (5) Nizozemsko (3) Izrael (3) Švýcarsko (2) Evropa/Izrael (62 center) Německo (17) UK (14) Francie (10) Itálie (8) Švédsko (5) Nizozemsko (3) Izrael (3) Švýcarsko (2) Austrálie (11) Nový Zéland (5) USA (24) Kanada (7)

BRIM3- Design studie fáze III BRAF V600E mutace Stratifikace Stádia ECOG PS (0 vs 1) LDH úroveň (↑ vs nl) Geografický region Skrínink 960 mg po 2x denně (N=337) 1000 mg/m 2 iv ã 3 týdny (N=338) Dakarbazin Vemurafenib Randomizace N=675

BRIM3- studie fáze III: Klíčová vstupní a vylučující kritéria Neresekabilní stádium IIIC nebo IV melanomu Nepředléčení BRAF V600E mutace podle testu ‘real-time PCR assay‘ (cobas ® 4800 BRAF V600 test mutace) – v 5 centrálních laboratořích –47% skrínovaných pacientů mělo pozitivní mutaci ECOG PS: 0 nebo 1 Bez aktivních CNS metastáz

BRIM3 časový průběh Počet zařazených pacientů DSMB Interim analýza Revize statistického plánu Zařazení posledního pacienta Interim analýza k plán.datu

Cíle a statistické revize Celkové přežití (OS) PůvodníRevidované Poměr rizik0,750,65 Síla80%  0,025 (oboustranná)0,045 (oboustranná) Medián cíle (měsíce)8,0 až 10,678,0 až 12,3 Příhody Interim analýza50%, 75%50% Přežití do progrese (PFS) PůvodníRevidované Poměr rizik -0,55 Síla -90%  -0,005 (oboustranná) Medián cíle (měsíce) -2,5 až 4,5 Příhody -Projektováno 187 Finální analýza -Při interim analýze pro OS

Charakteristiky pacientů Dakarbazin (N=338) Vemurafenib (N=337) Medián věk, roky52,556,0 Muži, počet,(%)181 (54)200 (59) ECOG PS, počet,(%): 0108 (32) 1230 (68)229 (68) Stádium, počet, (%) Neresekabilní IIIc13 (4)20 (6) M1a40 (12)34 (10) M1b65 (19)62 (18) M1c220 (65)221 (66) LDH >horní refer. rozmezí 142 (42)

Celkové přežití (%) Počet pacientů ve follow up Dakarbazin Vemurafenib Vemurafenib (N=336) Odhad 6 měs přežití 84% Měsíce Dakarbazin (N=336) Odhad 6 měs přežití 64% 9 14 Poměr rizik (HR) 0,37 (95% CI; 0,26 – 0,55) Log-rank P<0,0001 Celkové přežití (k datu )

Všichni pacienti672 Věk:<65 let ≥65 let Pohlaví:Ženy Muži ECOG status: Stádium nemoci:IIIc M1a M1b M1c LDH :Normální Zvýšené Faktor Počet pacientů Poměr rizik a 95% interval spolehlivosti Ve prospěch vemurafenibu Ve prospěch dakarbazinu 20 BRIM3: OS podle vstupních charakteristik

Přežití do progrese (%) Počet pacientů ve follow up Dakarbazin Vemurafenib Poměr rizik 0,26 (95% CI; 0,20 – 0,33) Log-rank P<0,0001 Měsíce Dakarbazin (N=274) Vemurafenib (N=275) Přežití do progrese (PFS) k datu Medián 1,6 měs Medián 5,3 měs

0,20,20,40,40,60,61,01, Poměr rizik a 95% interval spolehlivosti 20 Všichni pacienti549 Věk:<65 let ≥65 let Pohlaví:Ženy Muži ECOG status: Stádium nemocie:IIIc M1a M1b M1c LDH :Normální Zvýšené BRIM3: PFS podle vstupních charakteristik Faktor Počet pacientů Ve prospěch vemurafenibu Ve prospěch dakarbazinu

Četnost odpovědi na léčbu-ORR (RECIST 1.1) CRPR Overall response rate Vemurafenib0,9%47,5%48,4% Dakarbazin05,5% CR- úplná odpověď PR- částečná odpověď

Maximální zmenšení tumoru podle jednotlivých pacientů Procentuální změna od zahájení léčby v součtu průměrů nádoru > > Dakarbazin Vemurafenib

Vybrané nežádoucí příhody (% pacientů) Vemurafenib, n= 336Dakarbazin, n= 282 Než. příhody VšechnyGrade 3Grade≥ 4VšechnyGrade 3Grade ≥4 Artralgie493-3<1- Rash Únava Fotosenzitivita  jaterních enzymů 187<151- Kožní SCC12 -<1 - Keratoakantom Kožní papilom18<1---- Nauzea Neutropenie< Ukončení léčby kvůli než. příhodě: 6% Vemurafenib; 4% Dakarbazin SCC= dlaždicobuněčný karcinom

Shrnutí Vemurafenib spojený s 63% poklesem poměru rizika úmrtí (p<,0001) 74% pokles v poměru rizika progrese nádoru (p<,0001) Prospěch pozorovaný ve všech podskupinách, včetně M1c a  LDH Zvládnutelný bezpečnostní profil s nízkým počtem ukončení léčby v souvislosti s podávaným lékem Jediná a ve srovnání se standardní chemoterapií Vemurafenib je slibný nový lék pro pacienty s metastatickým BRAF V600E -mutovaným melanomem a základem pro budování kombinačních léčebných strategií