Hypoxie v organizmu. Poruchy transportu kyslíku. Přednáška z patologické fyziologie 16. 10. 2005

Dodávka kyslíku Lidské tělo – potřebuje kyslík v množství asi 250 ml/min v klidu (asi 350 l/den a až 10 x víc při intenzívní tělesné činnosti) Nemohou se tvořit téměř žádné rezervy (stačí na cca 5 min)  dodávka kyslíku buňkám organizmu je nepřetržitý děj - jeho úplné přerušení – příčinou smrti znamená * ohrožení života ( 5 min)  reverzibilní ztráta zraku za cca 7s, bezvědomí za cca 10s * klinickou smrt (5-7min), event. smrt mozku * smrt organizmu (> 10min) Patologické situace spojené s chyběním kyslíku: Hypoxie = nedostatek kyslíku v organizmu nebo jeho části Anoxie = úplný nedostatek kyslíku Hypoxémie = snížený obsah kyslíku v arteriální krvi Asfyxie = stav, kdy je nejenom nedostatek kyslíku, ale hromadí se i CO2 (při dušení)

Zásoby kyslíku v organizmu V těle se nachází množství kyslíku, které vydrží asi na 5 minut (při spotřebě 250ml/min) Zásoby O2 jsou představovány: - kyslíkem obsaženým v krvi (necelých 1000 ml) - v plicích (300 – 800 ml) - ve tkáních mimo krev je malé množství fyzikálně rozpuštěného kyslíku (ve svalech je toto množství zvýšeno o kyslík navázaný na myoglobin) Malé tkáňové zásoby dokumentuje : při zástavě cirkulace ztráta vědomí do 10 sec

Význam kyslíku pro organizmus Největší část kyslíku spotřebovaného buňkami organizmu (85-90%)  využito v aerobním metabolismu pro výrobu ATP – význam: - udržení iontových gradientů na buněčných membránách - pro funkci ontraktilních buněčných elementů - pro různé syntézy Pro zbytek procesů je pokles pO2 méně významný: - hydroxylace steroidních látek, - hydroxylace cizorodých látek v játrech (detoxikace) - degradace hemu hemoxygenázou

Transport kyslíku Hemoglobin (Hb) - 1 molekula HBA 4 globinové řetězce (2 a 2) 4 hemy (+Fe) – 6 vazebných míst (4 na hem, 1 na globin, 1 pro O2 nebo CO2) - normlání koncentrace Hb 140-160g/l * vazebná kapacita pro O2: 1g Hb váže 1.34 ml O2 - saturace Hb * procento Hb ve formě oxyhemoglobinu (normálně 97-99% ori arteriální krev, cca 75% ori venózní) - disociační křivka O2 (vztah mezi pO2 a saturací Hb) * sigmoideální kvůli efektu samotného O2 na afinitu Hb pro O2 * afinita dále ovlivněna ph (pCO2 a H+), teplotou, koncentrací 2,3-DPG (meziprodukt anaerobní glykolýzy)

Esovitý tvar disociační křivky kyslíku krve udržuje vysoký pO2 na venozním konci kapilár

Kritická tenze kyslíku. Tkáňová hypoxie Pro činnost buněk je rozhodující přítomnost dostatečného počtu molekul kyslíku (zejména v mitochondriích) Koncentraci kyslíku – vyjadřujeme jeho parciálním tlakem, který (spolu s koeficientem rozpustnosti O2 ve vodě) rozhoduje o množství molekul O2 přítomných v jednotkovém objemu tkáně (ve svalech zvyšuje množství kyslíku přítomnost myoglobinu, v krvi Hb) V bezprostředním okolí (a uvnitř) mitochondrií rozhoduje o jeho množství jen parciální tlak  jsou schopny produkovat potřebné množství ATP, když je parciální tlak kyslíku (jeho „tenze“) vyšší než 0,13 kPa (1 mm Hg)  kritická tenze kyslíku

Tkáňová tenze kyslíku pO2 postupně klesá mezi vdechovaným vzduchem a tkáněmi: * kompetice s CO2 v alveolu * ne 100% difuze * fyziologický pravolevý zkrat (míchání okysličené a neokysličené krve) * fyziologicky malá část Hg jako Met- Hb a COHb

Difúzní kapacita (DO2)mikrocirkulace pro kyslík (mlO2/kPa/min) Kyslík difunduje z krve, která protéká tkáňovou mikrocirkulací do okolní tkáně, kde dochází k jeho spotřebě (VO2) Množství kyslíku, které difunduje do tkání z kapilár za jednotku častu a je zde spotřebováváno (mlO2/min) je určováno rovnicí: A – velikost povrchu všech kapilár zde přítomných a perfundovaných krví k – koeficient difúze l – difúzní vzdálenost, tj. poloviční vzdálenost mezi dvěma kapilárami pO2kap – pO2mitoch = průměrný kapilárně-mitochondriální gradient tenze kyslíku

Kyslíkový transportní mechanizmus zajišťuje potřebnou dodávku kyslíku do kapilár a udržení jeho dostatečného tlaku v kapilárách Mechanizmy zahrnují (v postnatálním období): - činnost plic, srdce, periferního oběhu a erytrocytů Celková dodávka („nabídka“) kyslíku tkáním je vyjádřena: dodávka O2 = Q x (1,34 x konc. Hb) x SaO2 Q - je srdeční výdej (l/min) konc. Hb – koncentrace Hb v krvi (g/l) SaO2 – frakční saturace arteriální krve kyslíkem (100% saturace = 1)

Dodávka kyslíku tkáním je vždy větší než je jeho spotřeba tkáněmi - a to o množství kyslíku, které se vrací ve venózní krvi do pravého srdce (norm. 75%) Spotřeba kyslíku tkáněmi (VO2) je proto vyjádřena: VO2 = Q x 1,34 x konc. Hb x (SaO2 - SvO2 ) SvO2 - je frakční saturace krve kyslíkem ve smíšené venózní krvi Dodávka O2 je monitorována čidly – periferními chemoreceptory v glomus caroticum a aortálních tělíscích - v ledvině produkcí erytropoetinu

Parametry rozhodující o dostatečném zásobení kyslíkem Funkce plic - ventilace - difúze - perfúze Funkce srdce a oběhu - srdeční výdej - průchodnost cév - vaskulatura (kontrakce/dilatace) Složení krve - množství erytrocytů - koncentrace a typ Hb

Regulace dodávky kyslíku Respirační centrum - intenzita dýchání je regulována: * centrálními chemoreceptory v prodloužené míše (citlivé na změny pCO2, resp. H+) * periferními chemoreceptory v glomus caroticum a aorte - citlivé na hypoxii (pokles O2 uzavírá K+ kanály  depolarizace   intracelulární Ca2+  excitace  resp. centrum)  v případě, že hypoxie není provázena hyperkapnií, je aktivace resp. centra až při pO2 < 7.3 kPa (55 mm Hg) Dřen ledviny - produkce erytropoetinu (EPO) peritubulárními bb. dřeně ledvin při poklesu pO2 (aktivace hemopoezy) * při chronických vážných levinných chorobách je produkce EPO snížena a pacienti trpí anémií

- regulace intenzity metabolizmu Erytrocyty - regulace intenzity metabolizmu * tvorba 2,3-DPG v anaerobní glykolýze  posun disociační křivky Hb (za cenu nevytvoření 2 ATP, pokud trvá hypoxie dlouho, posun zpět) Lokální regulace - např. myoglobin ve svalu je jistou zásobárnou O2

Klasifikace stavů hypoxie - podle původu Hypoxie = nedostatek O2 v organizmu Hypoxie centrální: Idiopatická nebo vrozená z primárního postižení dých. centra Ze sekundárního postižení dýchacího centra (např. bulbární polymyelitis) Hypoxie periferní: v důsledku změn v periferním aparátu v srdci v mechanice dýchání v procesu difúze či perfúze či transportu kyslíku organizmem akutní x chronická

Klasifikace stavů hypoxie - podle mechanizmů Patologické stavy, při kterých: je v arteriální krvi nízká tenze kyslíku hypoxická hypoxie je v krvi nedostatek hemoglobinu nebo obsahuje formu Hb neschopnou vázat kyslík anemická hypoxie snižuje se množství perfundovaných kapilár (např. při  TK nebo při vzniku A-V zkratu) dochází k poranění tkáně, při které je narušena mikrocirkulace cirkulační hypoxie zvětší se vzdálenost mezi kapilárami v důsledku edému nebo intenzívního zvyšování počtu buněk průtok krve tkání je pomalý mitochondrie spotřebovávají méně kyslíku v důsledku svého poškození histotoxická hypoxie

Hypoxická hypoxie Je způsobena: nízkým parciálním tlakem kyslíku ve vdechovaném vzduchu (především při pobytu ve vysokohorském prostředí) onemocněním plic a orgánů zajišťujících jejich ventilaci a perfúzi vrozenými srdečními vadami s pravo-levým zkratem  společné:  tenze kyslíku v arteriální krvi (paO2) pod norm. hodnotu (13 kPa=100mmHg)

nízká tenze O2 v arteriální krvi snižuje saturaci hemoglobinu kyslíkem  snižuje saturaci hemoglobinu kyslíkem a proto i obsah O2 v krvi V mikrocirkulaci je nízká tenze kyslíku již na arteriálním konci kapilár Dále ho snižuje kapilárně-mitochondriální gradient O2

Důsledky hypoxické hypoxie: postihuje všechny orgány (hypoxie celková, systémová) Klinickým projevem: centrální cyanóza – odráží vysokou koncentraci desoxygenovaného Hb (> 50g/l) v arteriální a zejm. v kapilární krvi Základním dg. znakem: nízká hodnota paO2  způsobí obvykle také snížení obsahu kyslíku v arteriální krvi  hypoxémii

Cyanóza Při vzestupu koncentrace deoxyhemoglobinu nad 50g/l - promodrání kůže, sliznic, nehtových lůžek, rtů Příčiny: -  saturace Hb (hypoxická hypoxémie) - zvýšená extrakce kyslíku při zpomalení toku (cirkulační hypoxemie) - zvýšené množství erytrocytů (polycytémie) – při stejném pO2 je více deoxyhemoglobinu Anemie i při poklesu nevede k cyanóze ! - konc. Celkového Hb je nízká a těžko se dosáhne koncentrace deoxyhemoglobinu nad 50g/l

Anemická hypoxie stavy, jejichž základním znakem je arteriální hypoxémie ( 13kPa/100mmHg) (v arteriální krvi je nízký obsah O2, ačkoliv jeho tenze (paO2) je dostatečně vysoká) Příčiny: nízká koncentrace Hb v krvi (anémie) Hb s nižší schopností vázat kyslík - karboxyhemoglobin (COHb) – „třešňové“ zabarvení sliznic - otrava CO: má  afinitu k Hb, v léčbě nutné použít vysoký pO2 (hyperbarická oxygenoterapie) - methemoglobin (MetHb) - Fe2+  Fe3+ (MetHb) = neváže kyslík! - normálně přítomno jen malé množství (důsledek oxidace volnými kyslíkovými radikály) – redukce NADH-dependentní methemoglobinreduktázou * získaná (léky, chemikálie…) * vrozená (deficit MetHb reduktázy, abnormální Hb – HbM)

Důsledky anemické hypoxie:  postihuje celý organizmus Projevy: bledost sliznic a kůže při anémii  jasně červené zbarvení kůže a sliznic při otravě oxidem uhelnatým (karboxyhemoglobin je jasně červený)  cyanotické zbarvení kůže a sliznic při methemoglobinémii (methemoglobin je tmavě hnědý)

Cirkulační hypoxie Příčinou je celková nebo místní porucha oběhu Množství krve ve tkáni přitom může být: sníženo – při ischemii normální až zvýšeno – při stagnaci krve Složení arteriální krve je normální (jak z hlediska tenze O2, tak i obsahu kyslíku)  Snížené je množství krve (a tedy i kyslíku), které protéká tkání za jednotku času

Při ischemii je navíc zmenšena difúzní kapacita mikrocirkulace pro O2 a kyslík musí difundovat do větší vzdálenosti Prodloužená interkapilární vzdálenost je důsledkem kolapsu části kapilár, které přestávají být perfundovány krví Na arteriálním konci kapilár – tenze O2 normální, ale rychle se snižuje  klesá průměrný kapilárně-mitochondriální gradient tenze kyslíku Při ischemii se navíc prodlužují difúzní dráhy O2, což nepříznivě ovlivňuje tenzi kyslíku v místech vzdálených perfundovaným kapilárám

Důsledek uzavření kapiláry a prodloužení difúzní vzdálenosti na hodnoty parciálního tlaku kyslíku

Důsledky cirkulační hypoxie: může působit celkově postihnout velký počet orgánů (např. při cirkulačním šoku) často – jen lokálně (při obliteraci cév, embolizaci…) Klinickými projevy: studené a bledé (při ischemii) akrální části těla cyanotické (při stagnaci) Při lokálním postižení bývá příznakem intenzívní bolest (při IM, klaudikacích …)

Histotoxická hypoxie používá se v případech intoxikace organizmu, která postihuje schopnost mitochondrií používat kyslík jako akceptor elektronů při aerobním způsobu tvorby ATP Látky: kyanidy, kobalt a některé jiné jedy V buňkách se netvoří dostatek ATP pro udržení jejich funkcí  ve tkáních je nadbytek molekulárního kyslíku, protože ten není spotřebováván

arteriální krev je normálně oxygenována v kapilární i venózní krvi zůstává více kyslíku než normálně (ve smíšené venózní krvi v pravém srdci je saturace Hb > 75%)  způsobuje červenou barvu kůže a sliznic, není přítomna cyanóza Protože při aerobní tvorbě ATP vzniká i teplo je při histotoxické hypoxii snížená tolerance vůči prochladnutí

Kompenzační reakce při stavech hypoxie Existují určité mechanizmy kompenzace poruch transportu kyslíku vysoce účinné – např. zvýšení průtoku krve při anémii málo účinné – např. zvýšení plicní ventilace při nízké saturaci arteriální krve kyslíkem Kompenzační reakce mohou zajistit dostatečnou dodávku O2 v klidu, ale vždy znamenají  maximální možné dodávky O2 tkáním  tj. jsou provázeny poklesem tzv. aerobní kapacity organizmu - lze ji vyjádřit hodnotou maximální dosažitelné spotřeby kyslíku při fyzické námaze VO2 max

Kompenzační reakce mohou být aktivovány s různou rychlostí: během sekund – např. po poklesu paO2 jsou dýchací centra stimulována z periferních chemoreceptorů a plicní ventilace se zvýší během několika sekund během hodin - např. hromadění 2,3-DPG v ERY a snížení afinity krve ke kyslíku během dnů a týdnů – zvýšení počtu ERY a Hb v krvi

Klinické příznaky hypoxie zvýšení srdečního výdeje (tachykardie, „bušení srdce“, funkční šelest) zvýšení plicní ventilace (hyperventilace, dyspnoe…) bledost kůže a sliznic (při anémii nebo ischemii) cyanóza (při  deoxygenovaného Hb) snížení teploty kůže (při ischemii) zvýšení počtu ERY a Hb v krvi (při hypoxické hypoxii) zvýšená únava snížená fyzická výkonnost snížená mentální výkonnost prodloužení reakční doby různé stupně poruch vědomí bolest

Diagnostika hodnoty červeného krevního obrazu hodnoty krevních plynů frekvence pulzu, TK, klaudikační index (tj. vzdálenost, kterou nemocný s ICHDK ujde, než se dostaví klaudikační bolesti) zátěžové ergometrické vyšetření pvO2, příp. SvO2 (u katetrizace pravého srdce) hladina laktátu (při hypoxii postihující kosterní svalstvo)

Reakce buněk na hypoxii Buňky mají schopnost rozpoznat koncentraci (tenzi) kyslíku  při hypoxii změnit expresi některých genů (TF – HIF) Zvýší se exprese genů: Jejichž produkty umožňují buňce  příjem glukózy a její využití k produkci APT (anaerobní glykolýzou) Pro angiogenní růstový faktor, VEGF, p53, erytropoetin Vlastní příčina poškození buněk hypoxií  nedostatek ATP - buňka neudrží iontové gradienty - porucha přenosu signálů či kontraktility

Patofyziologický základ kyslíkové terapie Racionální terapie spočívá v odstranění vyvolávající příčiny Ideálním cílem je – obnovení dostatečně vysokých kapilárně-mitochondriálních gradientů kyslíku v tkáních  inhalací kyslíku je lze zvýšit Ve vzduchu – kyslík přítomen pod tlakem 20 kPa (160 mmHg) Zvýší-li se procento O2 ve vzduchu (frakce O2 v inspir. vzduchu=FiO2), může se jeho zvýšený parciální tlak přenést do krve

Často cílem -  saturaci Hb Málo účinné: - u hypoxémie s anatomickým P-L srdečním zkratem (krev neteče z P srdce do plic) - s funkčním P-L zkratem (protéká v plicích oblastmi, které nejsou ventilovány) U ischemických hypoxií (spíše hyperbarická oxygenoterapie) Působení pouze krátkodobé

Hyperbarická oxygenace vyžaduje hyperbarickou komoru Významně se zvyšujetenze kyslíku v arteriální krvi a množství fyzikálně rozpuštěného kyslíku (význam Hb klesá) Význam zejména u otrav oxidem uhelnatým (CO) Při zraněních infikovaných anaerobními mikroorganizmy - lze jen krátkou dobu  toxicita kyslíku

Toxicita kyslíku Závisí na výšce jeho parciálního tlaku na délce expozice Toxicita je odvozena od oxidativního poškození buněk – peroxidace lipidů i nitrobuněčných struktur tvorba volných radikálů

Tkáňové a orgánové poškození Člověk může dlouhodobě vdechovat kyslík bez zjevného poškození až do dvojnásobku přirozeného tlaku v atmosféře (40% O2, FiO2=0,4) Vyšší tlaky – poškozují plíce, erytrocyty, endotelie… - např. u nedonošenců – tzv. retrolentální fibroplazie - Při poškození plic dochází ke  tvorby surfaktantu,  se propustnost pro tekutiny a bílkoviny  vznik atelektáz