Depresivní pacient v ordinaci praktického lékaře - kdy a jak odeslat na psychiatrii? Pavel Mohr Psychiatrické centrum Praha 3. Lékařská fakulta UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií Praha

Hlavní globální příčiny invalidity (YLD, years lived with disability) The global burden of disease: 2004 update, WHO 2008

Deset hlavních příčin neschopnosti ve světě 2004-2030 The global burden of disease: 2004 update, WHO 2008 3

Deprese jako systémové onemocnění Emoční symptomy (smutek, úzkost, výčitky, suicidální ideace…) Kognitivní symptomy (por. soustředění, pozornosti, paměti, ambivalence…) Somatické symptomy (nespavost, nechutenství, únava, snížení libida, bolest…) Inhibice, retardace, agitovanost 4

Atrofie mozku u deprese? Atrofie hipokampu u deprese KEY POINTS The hippocampus, a region of the brain involved in conscious memory, may begin to atrophy in depression. The hippocampus is at a “vulnerable intersection” of cognitive, emotional, and neuroendocrine regulation. It is rich in glucocorticoid receptors and is a recipient of significant excitatory glutaminergic innervation. A combined “toxic” impact may precipitate trophic changes. BACKGROUND The MRI scans above were obtained from a healthy control (L) and a person with severe depression (R). Indications of hippocampal atrophy are apparent in the diminished size of the area outlined in red in the enlargement of the scan obtained from the patient with depression. Investigators have found that about half of persons with severe depression exhibit high levels of the stress hormone, cortisol, which is thought to be toxic to neurons. (Source: J. Douglas Bremner, MD, Yale University). REFERENCE Bremner JD, Narayan M, Anderson ER, et al. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118. Norma Deprese Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118.

Dysfunkce hipokampu vede k neuroendokrinní dysregulaci Hippokampus - Hypothalamus - + Hipokampus - Amygdala Hypofýza KEY POINTS During periods of prolonged stress, such as during depressive episodes, normal mechanisms for dealing with stress may malfunction and lead to damage of the hippocampus. This damage can then lead to disruption of feedback loops designed to restore homeostasis, leading to a runaway system and even more neuronal damage. REFERENCE Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, et al. Neurobiology of depression. Neuron. 2002;34(1):13-25. CRF ACTH Glukokortikoidy Dexametazon Kůra nadledvin Nestler EJ, et al. Neuron. 2002;34(1):13-25.

Somatické následky deprese 2. Nadledvinky uvolňují nadměrné množství katecholaminů a kortizolu 3. Vzestup katecholaminů může vést k srdeční ischémii, menší variabilitě srdečního rytmu a přispět ke komorovým arytmiím ACTH 4. Vzestup katecholaminů vede k aktivaci destiček; také vzestup cytokinů a interleukinů může přispět k rozvoji aterosklerózy a případné hypertenzi Hypothalamus stimuluje hypofýzu k uvolnění nadbytečného ACTH, kontinuálně aktivuje nadledvinky KEY POINTS MDD may not only be a “psychiatric disease,” as there is evidence of widespread systemic consequences. Neuroendocrine dysregulation and elevated sympathetic tone may result in cardiovascular morbidity and increased risk of metabolic syndrome. Immune response may be compromised in MDD. Major depression and depressive symptoms, although commonly encountered in medical populations, are frequently underdiagnosed and undertreated in patients with cardiovascular disease (CVD). This is of particular importance because several studies have shown depression and its associated symptoms to be a major risk factor for both the development of CVD and death after an index myocardial infarction. Treatment of depression in patients with CVD may be able to improve their dysphoria and other signs and symptoms of depression and improve quality of life. BACKGROUND “This review of the extant literature is derived from MEDLINE searches (1966-1997) using the search terms “major depression,” “psychiatry,” “cardiovascular disease,” and “pathophysiology.” “Studies investigating pathophysiological alterations related to CVD in patients with depression are reviewed.” “The few studies on treatment of depression in patients with CVD are also described.” REFERENCE Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB. The relationship of depression to cardiovascular disease: epidemiology, biology, and treatment. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7):580-592. 5. Kortizol antagonizuje inzulin a přispívá k dyslipidémii, diabetu typu 2 a obezitě; vzestup kortizolu také potlačuje imunitní systém Upraveno podle: Musselman DL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55(7):580-592.

Prevalence duševních poruch v primární péči Důvody návštěvy praktického lékaře Ansseau et al, J Affect Dis 2004;78:49-55. 8

9

SCREEDEP: screening deprese v primární praxi v ČR 48 lékařských praxí, vyšetřeno prvních 300 pacientů % Senzitivita: PRIME-MD2 = 93% PRIME-MD2+5 = 25% Laňková, Practicus 2007;16-7. 10

Terapie úzkostných a depresivních pacientů praktickými lékaři v ČR 401 praktických lékařů prům. délka praxe 21,5 (±9,2) roku 4521 pacientů prům. věk 54,4 (±14,7) roku 72% žen 27% mužů Horáček, 2007 11

Farmakoterapie depresivní poruchy Antidepresiva…………………. kauzální terapie Anxiolytika, hypnotika…………symptomatická terapie Antipsychotika………………….psychotické symptomy, augmentace Thymoprofylaktika……………..augmentace, bipolární porucha 12

5-HT, NA a syntéza BDNF 5-HT NA Glutamát Glukokortikoid KEY POINTS Elevation of glucocorticoids and excitatory neurotransmitters, due to chronic mood disorders, may impair neuroplasticity and cellular resilience.1 Use of antidepressants can regulate the expression of BDNF, leading to enhancement of neuroplasticity and cellular resilience.2,3 5-HT and/or NE activate intracellular cascades that can independently lead to activation of transcription factor (CREB) and eventual synthesis of BDNF. BDNF interacts with TrkB receptor to enhance neuroplasticity and neurogenesis. By facilitating synthesis of a neuroprotective factor, Bcl-2, BDNF helps improve cellular resilience. 4 REFERENCES 1. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707-742. 2. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci. 2000;20(24):9104-9110. 3. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75. 4. Manji HK, Drevets WC, Charney DS. The cellular neurobiology of depression. Nat Med. 2001;7(5): 541-547. Nair a Vaidya 2006 Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707-742. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006.

Genomické účinky antidepresiv Antidepresiva BDNF Žádný BDNF KEY POINTS This slide uses the simple idea of a plant that needs sunlight to survive, the absence of which means withering and death. “One candidate mechanism that has been proposed as the site for a possible flaw in signal transduction from monoamine receptors is the target gene for BDNF.” “Normally, BDNF sustains the viability of brain neurons. Shown here, however, is the gene for BDNF under situations of stress. In this case, the gene for BDNF is repressed, and BDNF is not being synthesized. If BDNF is no longer made in appropriate amounts, instead of the neuron prospering and developing more and more synapses, stress can cause vulnerable neurons in the hippocampus to atrophy and possibly undergo apoptosis when their neurotrophic factor is cut off.” “This, in turn, can lead to depression and to the consequences of repeated episodes and less and less responsiveness to treatment. This may explain why hippocampal neurons seem decreased in size and impaired in function during depression, on the basis of recent neuroimaging studies.” “These findings stress the importance of early detection and diagnosis of depression in order to provide patients the highest chances of optimal outcomes.” REFERENCE Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2000:187. Neuronální atrofie/ smrt Upraveno podle: Stahl SM. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications; 2000:187.

Léčba antidepresivy vede k vzestupu BDNF *P<.01 kontroly vs léčení * Plasma BDNF (ng/mL) KEY POINTS Measurements of plasma BDNF in patients with depression reveal that treatment with antidepressants can raise BDNF levels to those of control individuals without depression. Plasma BDNF levels were significantly lower in untreated patients with depression when compared to control individuals and treated patients with depression. BDNF levels are negatively correlated with HAM-D scores. Increase in BDNF temporarily correlates with improvement in depressive symptoms. BACKGROUND Two groups of patients with depression were recruited for this study, one group was antidepressant-naïve (n=16), and one group was being treated with antidepressants (n=17). All patients fulfilled the DSM-IV criteria for MDD, and other Axis I disorders were ruled out. The severity of depression was determined by the HAM-D17. A control group (n=50) was recruited that was age-matched and did not have any medical or psychiatric diagnoses based on a clinical interview. Plasma BDNF levels were collected from patients each morning and were measured using an immunoassay system. REFERENCE Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, et al. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75. (n=50) (n=16) (n=17) Kontroly Depresivní neléčení Depresivní - léčení V léčbě použita skupina různých antidepresiv. HAM-D17=27,810,2 a 18,811,4 u neléčené a léčené skupiny, respektive. Shimizu E, et al. Biol Psychiatry. 2003;54(1):70-75.

Farmakoterapie v primární praxi první epizoda deprese s mírnou nebo středně těžkou závažností a průběhem jasná diagnóza depresivní nebo úzkostné poruchy absence sebevražedných tendencí anamnéza předchozí terapeutické odpovědi bez psychiatrické intervence přání nemocného SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) Citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, paroxetin TCA (tricyklická a tetracyklická antidepresiva) Amitriptylin, nortriptylin, imipramin, dosulepin, clomipramin, dibenzepin, maprotilin Trazodon Mirtazapin Galenika (extrakt třezalky)

Kdy odeslat ke specializované psychiatrické terapii Diagnostická nejistota Klinicky závažný a/nebo komplikovaný průběh, suicidální myšlenky, komorbidita Symptomy mánie, anamnéza bipolární poruchy Anamnéza závažných depresivních epizod Neúčinnost nebo kontraindikace antidepresiv bez preskripčního omezení, bez odpovědi po 8-12 týdnech léčby Přání pacienta

Indikace k akutní psychiatrické hospitalizaci Sebevražedný pokus nebo vážné riziko sebevraždy Přítomnost psychotických příznaků Agitovanost při úzkostné depresi nebo melancholický stupor Problémy s příjmem potravy nebo tekutin Potřeba specializované psychiatrické terapie (ECT)

K zapamatování Prevalence deprese v ordinaci primární péče je okolo 10% a až v 50% je nerozpoznaná. Často se manifestuje somatickými symptomy a zhoršuje fyzické zdraví. Ke zpřesnění diagnostiky lze použít jednoduché dotazníky. Dostupná farmakoterapie je efektivní, kauzální terapií jsou antidepresiva; antidepresiva vykazují rovněž dlouhodobé neurotrofické a neuroplastické účinky. K psychiatrovi je třeba odeslat pacienty s nejasnou dg., závažným nebo komplikovaným průběhem, psychotickými symptomy, komorbiditou, symptomy nebo anamnézou mánie, kteří nedopovídají na terapii, suicidálními myšlenkami

Otázky ? ~ Odpovědi !