GENETICKÉ PORUCHY V PATOLOGII Z. Kolář

V DNA lidského genomu je asi 32 tisíc genů, z nich asi 1/5 má nějaký vztah k lidským chorobám. Lidský genom: 23 párů chromozomů, které se dělí podle velikosti do 7 skupin (A – G) + 2 genozomy. Centromerou je chromozom rozdělen na krátká (p) a dlouhá (q) raménka. Podle lokalizace centromery rozlišujeme chromozomy metacentrické (uprostřed), akrocentrické (při konci) a telocentrické (úplně na konci).

Bylo zjištěno, že mnohé choroby jsou konstantně provázeny změnami velikosti a tvaru chromozomů, tyto změny se nazývají chromozomální aberace. Typy chromozomálních aberací Při karyologické analýze byly zjištěny 3 základní typy chromozomálního poškození: strukturální aberace genomové aberace sesterské chromatidové výměny

a) Strukturní chromozomální aberace se dělí na: – chromatidové aberace (vznikají narušením kontinuity jedné chromatidy) – chromozomové aberace (vznikají narušením obou chromatid téhož chromozomu). – Kontinuita DNA může být narušena fyzikálními, chemickými nebo virovými faktory (mutageny). – Aberace mají typickou morfologii: chromatidový zlom (porušení jedné chromatidy), chromozomový zlom (porušení obou chromatid), delece (ztráta odlomené části chromozomu), fragmentace (rozlámání chromozomu, odlomené části zůstávají v jádře), chromatidová výměna (vzájemná výměna a spojení zlomených částí mezi chromozomy), prstencový chromozom (spojení zlomených míst na p a q ramenech téhož chromozomu), dicentrický nebo tricentrický chromozom (2 nebo tři centromery), reciproká translokace (2 chromozomy si vzájemně vymění odlomené části ramen), Robertsova translokace (splynutí 2 akrocentrických chromozomů) atd. Aberace mohou být stabilní a nestabilní.

b) Genomové aberace = změny počtu chromozomů, které vedou b) Genomové aberace = změny počtu chromozomů, které vedou k heteroploidii (buď aneuploidní – např. trisomie n+1, monosomie n-1, nebo polyploidní – např. triploidie 3n, nebo hypoploidní – např. haploidie n). Genomové aberace vznikají často v pohlavních buňkách tzv. nondisjunkcí = nerozdělení chromozomů při dělení pohlavních buněk, nebo poruchou koordinace či reduplikací chromozomů při dělení somatických buněk.

c) Sesterské chromatidové výměny = symetrické výměny v jednom lokusu mezi 2 sesterskými chromatidami téhož chromozomu, která není provázena změnou morfologie chromozomu. SCE vznikají spontánně s frekvencí 5-10/buňku. Ke znázornění SCE se používá harlekýnská technika.

GENETICKÉ REPARAČNÍ SYSTÉMY A JEJICH VÝZNAM V PATOLOGII

Reparační systémy: a) reparace excisí b) postreplikační reparace Endonukleázy označí poškozené místo incisí, exonukleázy vyříznou poškozenou část DNA, polymerázy nasyntetizují poškozený úsek, ligázy navážou tento úsek na původní místo. OSOBY VE VĚKU 60-90 LET MAJÍ MINIMÁLNĚ 25 % POKLES SCHOPNOSTI REPAROVAT TÍMTO SYSTÉMEM GENOMICKÉ CHYBY VZHLEDEM K OSOBÁM MLADŠÍM !!! Probíhá několik hodin po poškození, molekulární podstata tohoto reparačního systému není dosud zcela jasná.

Reparace excisí U člověka existují některé geneticky podmíněné choroby, které jsou způsobeny poruchami těchto reparačních systémů a které vedou ke zvýšené citlivosti buněk organizmu na poškození zevními mutageny. Jsou to: Bloomův syndrom – autosomálně recesivní onemocnění spojené s vysokou náchylností k různým typům karcinomů, hlavně kožních. Fanconiho anémie – projevuje se zejména hematologickými poruchami, které nakonec mohou způsobit smrt vykrvácením, dále se objevují různé deformity kostry, hyperpigmentace kůže a výrazně zvýšené riziko vzniku různých karcinomů a leukémií. Xeroderma pigmentosum – autosomálně recesivní onemocnění s kožními příznaky – poruchy keratinizace a hyperpigmentace v místech vystavených slunci, zvýšený výskyt neurologických abnormit a kožních karcinomů. Ataxia teleangiectatica – autosomálně recesivní onemocnění provázené atrofií kůry mozku, očními a kožními změnami = teleangiektázie spojivek a pokožky, extrémně vysokou citlivostí na radiaci, zvýšenou náchylností ke karcinomům, lymfomům a leukémiím.

Reparace excisí Pacienti trpící těmito chorobami a v menší míře též u Cockayanova, Wernerova a Downova syndromu mají ve srovnání se zdravou populací zvýšené množství klasických chromozomálních aberací. Jejich buňky reagují na mutageny vyšším stupněm chromozomálního poškození. Podkladem této zvýšené vnímavosti je geneticky podmíněná porucha a to především restrikčních endonukleáz.

Postreplikační reparace Koncem 70. let byla vyčleněna zvláštní klinická jednotka, která je spojena se zlomem na konci dlouhých ramen chromozomu X (Xq28) – tzv. Fragilní chromozom X. Chorobu přenáší matky na syny. V 25 % případů jde o mentální retardaci, ve 100 % případů o hrubé rysy obličeje a makroorchismus po pubertě. Nemoc je primárně vyvolána poruchou postreplikační reparace.