Příchod trojkombinace do léčby chronické hepatitidy C PEGASYS® HCV Global Slide Kit Příchod trojkombinace do léčby chronické hepatitidy C

PEGASYS® HCV Global Slide Kit HCV charakteristika Flaviviridae RNA 3000- AK 6 známých genotypů a >80 subtypů Denní produkce: 10 trillionů virionů Cesta přenosu: tělní tekutiny Inkubační doba: 15-50 dní Chronicita: 80 % Slide 2. HCV characteristics Hepatitis C virus (HCV) has viral and genetic characteristics in common with the Flaviviridae family.1 The HCV surrounds its RNA with a protective coat known as the nucleocapsid, which is built from proteins. The virion is a spherical, enveloped virus of approximately 50 nm in diameter,1 with an estimated half-life (t½) of 2.7 hours.2 Daily, 10 trillion (i.e., 1012) virions are produced and cleared in an untreated individual with HCV infection.2 Structurally, the HCV genome is an unsegmented, linear, single strand of positive-sense RNA.1 The genome is approximately 9.6 kilobase (kb) in length, coding for a polyprotein of about 3000 amino acid residues.3 HCV is a considerably heterogeneous family of viruses, with at least six known genotypes (genotypes 1 to 6) and numerous (>80) subtypes.4 Additionally, in the individual, HCV can form heterogeneous populations of viral genomes that are closely related but different viruses, or quasispecies.1 The quasispecies nature of HCV and the envelope structure of the virus may be promoting factors in its rapid mutation by allowing it to escape immune surveillance of the host.5 1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103 3. Rosenberg S. J Mol Biol 2001; 313: 451 4. Fang J, et al. Clin Liver Dis 1997; 1: 493 5. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997 1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103 4. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41 3. Rosenberg S. J Mol Biol 2001; 313: 451 5. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997

PEGASYS® HCV Global Slide Kit HCV struktura RNA genome Slide 3. HCV viral structure The hepatitis C virus (HCV) was identified in 1989. The HCV surrounds its RNA with a protective coat known as the nucleocapsid, which is built from proteins. The virion is a spherical, enveloped virus of approximately 50 nm in diameter,1 with an estimated half-life (t½) of 2.7 hours.2 Daily, 10 trillion (i.e., 1012) virions are produced and cleared in an untreated individual with HCV infection.2 Structurally, the HCV genome is an unsegmented, linear, single strand of positive-sense RNA.1 The genome is approximately 9.6 kilobase (kb) in length, coding for a polyprotein of about 3000 amino acid residues.3 1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103 3. Rosenberg S. J Mol Biol 2001; 313: 451 Nucleocapsid (core) protein Envelope

HCV struktura RNA: délka řetězce 10 000 nukleotidů Nucleocapsid: proteinový obal RNA (ochrana) Obal: lipidy + proteiny (E1 a E2)

HCV struktura HCV genom: jednoduchý řetězec RNA kóduje polyprotein (3 000 AK) Polyprotein se rozpadá na menší strukturální a nestrukturální (regulační) proteiny Strukturální: protein nucleocapsidu, 2 proteiny obalu Regulační: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B

Regulační proteiny NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B Hrají důležitou roli při replikaci a kompletaci viru Další roli hrají ve složitém procesu při kterém virus modifikuje intracelulární prostředí, aby ovlivnil normální imunitní odpověď na virovou infekci Inhibice NS3/4A proteázy sníží replikaci viru Schopnost DAA redukovat replikaci viru ovlivněna rozvojem mutací viru, které jsou příčinou rezistence na DAA

Regulační proteiny (nestrukturální) Regulační proteiny: proteáza, helikáza a polymeráza Cílem pro vývoj nových preparátů (znemožňují replikaci viru) Inhibitory proteáz, které blokují replikaci viru DAA (Direct-Acting-Antivirals): BOCEPREVIR (MSD) TELAPREVIR (Jansen)

DAA Schopnost redukovat virovou replikací Schopnost viru vytvářet velmi rychle mutace (obrana proti normální imunitní reakci organismu, zvyšuje přetrvávající infekci) Rezistence vůči DAA, monoterapie je málo účinná Kombinace DAA s pegylovaným intereferonem a ribavirinem snižuje pravděpodobnost opětovné infekce a dochází ke zvýšení SVR

Současná léčba Dosavadní terapie: duální, pegylovaný interferon + ribavirin (SVR 60 %) Nejnovější doporučení: triple therapy - kombinace pegylovaného interferonu /ribavirinu + DAA tato; kombinace významně zvyšuje SVR

Boceprevir: hlavní studie Flamm et al: Pegasys/ribavirin; G1selhání léčby RESPOND-2: PegIntron/ribavirin; G1selhání léčby SPRINT-2: PegIntron/ribavirin; G1naivní pacienti Bližší informace o designu a výsledcích výše uvedených studií lze nalézt na www.clinicaloptions.com/Boston2010

Telaprevir: hlavní studie REALIZE: Pegasys/ribavirin; G1selhání léčby ADVANCE: Pegasys/ribavirin, G1naivní pacienti ILLUMINATE: Pegasys/ribavirin; G1naivní pacienti Bližší informace o designu a výsledcích výše uvedených studií lze nalézt na www.clinicaloptions.com/Boston2010

VICTRELIS Boceprevir: serinový NS3/4A inhibitor proteáz (AK serin je aktivní složkou proteinového řetězce) Reversibilní vazba na enzym vytváří komplex, který blokuje jeho aktivitu VICTRELIS schválen USA a EU Indikace: léčba naivních a léčených pacientů s HCV infekcí, G 1 v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem Cesta podání: perorálně Léková forma: kapsle 200 mg, Dávkování: 3 x denně 800 mg (12 kapslí)

INCIVEC Telaprevir: serinový NS3/4A inhibitor proteáz Reversibilní vazba na enzym vytváří komplex, který blokuje jeho aktivitu INCIVEC schválen USA a EU Léčba naivních i již léčených pacientů s HCV infekcí, genotyp 1 v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem Cesta podání: perorálně Léková forma: kapsle 375 mg Dávkování: 750mg denně (á 8 hodin) 6 kapslí

PEGASYS® HCV Global Slide Kit Boceprevir: shrnutí Boceprevir zvyšuje SVR počty u G1 non-respondérů a relapsů Anemie, neutropenie, průjem, nauzea a rash byly v rameni s boceprevirem častější V rameni s boceprevirem bylo víc předčasných ukončení a modifikací dávek kvůli nežádoucím příhodám Slide 442. Boceprevir: summary Flamm S, et al. 46th EASL 2011 (poster 1366) Flamm S, et al. 46th EASL 2011 (poster 1366)

Telaprevir- bezpečnost Podle dat ze studií ADVANCE a ILLUMINATE (nepředléčení) neměla anemie and redukce dávky ribavirinu vliv na SVR EPO nebyl podáván, anemie řešena pouze redukcí nebo přerušením dávky ribavirinu SVR 72-76% u pacientů s anémií, vs. 70-77% u pac. bez anémie

PEGASYS® HCV Global Slide Kit Telaprevir: shrnutí Telaprevir musí být užíván v kombinaci s pegylovaným interferonem plus RBV kvůli redukci rezistence a minimalizaci šance průlomu a relapsu1 Telaprevir zlepšuje počty SVR u G1 naivních pacientů a pacientů se selháním předchozí léčby2–3 Zvýšený výskyt NÚ s telaprevirem, zejména pruritus, nauzea, rash, anemie a průjem2,3 24-týdenní režim je dostatečný pro maximalizaci počtů SVR u některých naivních G1 pacientů3 ‚Response-guided‘ léčba s telaprevirem přidaným k bazální terapii PEGASYS®/RBV demonstruje celkově vysoké počty SVR (71.9%), s téměř 2/3 naivních G1 pacientů vhodných pro kratší trvání léčby3 Telaprevir: summary These results suggest that combinations of telaprevir plus peginterferon alfa-2a/ribavirin may represent a promising new strategy for the treatment of HCV infection. 1. Kieffer T, et al. Hepatol 2007; 46: 631 1. Kieffer T, et al. Hepatology 2007; 46: 631 2. Jacobson IM, et al. 61st AASLD 2010; Oral 211 3. Sherman KE, et al. 61st AASLD 2010; Oral LB-2

Výhody trojkombinace u G1 pacienů Klíčové body Trojkombinace zlepšuje léčebné výsledky a zkracuje trvání léčby při vyšší ceně a výskytu nových NÚ. G1 pacienti Dual Triple SVR počty Neléčení Selhání léčby* ~50%1 ~10% 2 65% (BCP) 75% (TLP) 3 66% (BCP) 65% (TLP) 4 Trvání léčby 24 – 48t (~15% 24t) 72t 24 - 48 t (47% - 65% 24t)5 36- 48t 4 * Selhání léčby 1. Průměr mezi všemi gemntotypy 2. Rozmezí 5% - 14% podle dat z EPIC a REPEAT 3. Studie fáze III pro BCP (SPRINT-2) a TLP (ADVANCE) 4. Nejsou head to head studie, BCP (RESPOND 2 zahrnuje relapsy a částečné respondéry) a TLP (REALIZE, zahrnuje relapsy,a částečné i nulové respondéry) 5. studie fáze III pro BCP (SPRINT-2) a TLP (ILLUMINATE)

Předč ukonč léčby kvůli NÚ 1.gen DAA–Telaprevir vs. Boceprevir Telaprevir (Incivo ®) Boceprevir (Victrelis ®) Neléčený 75% 65% Selhání léčby 65% (včetně nulových respondérů) 66% (kromě nulových respondérů) Hlavní sledované NÚ Rash Anemie Předč ukonč léčby kvůli NÚ Neléč 7% Selhání léčby 5% Neléč 16% Selhání léčby 12% Dávka/den1 750mg 3xD 2 800mg 3xD Účinnosty Bezpečnost Pohodlí zdroj: Pro BCP SPRINT-2 a RESPOND 2 a TLP ADVANCE, ILLUMINATE a REALIZE *podle schváleneho SPC bocepreviru v USA; cirrhotici a nuloví respondéři musí dostat 4-týdenní lead-in s Peg/RBV náseldně 44týdnů trojkombinace 1. Založeno na výzkumném programu. 2. probíhající studie pro TLP 2x denně

Budoucnost trojkombinační léčby poslední době začíná mluvit čí dál tím více o několika dalších virostaticích. Používá se pro ně označení „druhá vlna", časem možná druhá generace. Jde především o molekulu s kódový označením TMC435 a BI201335.1 pro druhou vlnu je však charakteristické, že tyto preparáty jsou užívány výhradně v kombinaci s pegylovaným interferonem a ribavirinem.

96% z DAA jsou v klinických studiích vyvíjeny s Pegasysem® PEGASYS® HCV Global Slide Kit 96% z DAA jsou v klinických studiích vyvíjeny s Pegasysem® PEGASYS PEGASYS + Peg-IFN alfa-2b 17% 4% Peg-IFN alfa-2b 79 % Slide 417. 96% of DAAs are developed with PEGASYS® in clinical trials Most DAAs currently in development use PEGASYS as their interferon partner. 17% of DAAs are currently in clinical trials using either PEGASYS or Peg-IFN alfa-2b. www.Clinicaltrials.gov (accessed 03/03/11)

Závěr Jak dlouho budou v České republice trvat jednání o úhradě těchto nových léků, lze zatím jen těžko odhadnout. Podobně složitá jednání budou i o indikačních kritériích pro trojkombinační léčbu. Jde zejména o to, zda bude tato léčba nejprve určena jen pacientům, u kterých klasická léčba PEG-IFN a ribavirinem nevedla k trvalé eliminaci infekce HCV, nebo bude dostupná i pro dosud neléčené (naivní) pacienty. U pacientů z obou uvedených skupin je sice trojkombinační léčba významně účinnější než kombinace PEG-IFN a ribavirinu, ale zásadní roli v rozhodovacím procesu bude hrát nárůst ekonomické náročnosti nové léčby oproti stávající.