HYPOTHALAMO – HYPOFYZÁRNÍ SYSTÉM Jana Jurčovičová

hypothalamo-hypofyzární komplex. ANATOMICKÉ POZNÁMKY Hypofýza má nadřazenou, koordinační funkci vůči svým periferním endokrinním žlázám. Je propojena s částí mezimozku – hypotalamem a spolu s ním vytváří hypothalamo-hypofyzární komplex. Hypothalamus zde působí jako řídící a propojovací centrum, které umožňuje kontrolu funkcí endokrinního systému centrální nervovou soustavou. Hypothalamus je lokalizován po stranách spodní části třetí mozkové komory, oddělený od talamu hypotalamickou brázdou. Rostrálně jej ohraničuje chiasma opticum, laterálně optický trakt a kaudálně mamilární tělísko. Bázi třetí komory tvoří důležitá struktura hypotalamu, eminencia mediana, kde konvergují regulační dráhy z hypothalamu do periferního endokrinního systému. Eminencia mediana a hypofyzární portální krevní řečiště zabezpečují spojení mezi mozkem a adenohypofýzou

HYPOTHALAMUS - POHLED Z BAZÁLNÍ STRANY

HYPOTHALAMUS – LATERÁLNÍ POHLED

HYPOTHALAMO-HYPOFYZÁRNÍ SPOJENÍ Centrální složkou neuroendokrinní regulace je hypothalamo-hypofyzární komplex. Strukturální součástí tohoto komplexu jsou neurosekreční buňky organizované do seskupení okolo třetí komory, které sekretují neuropeptidy buď do portálního krevního řečiště spojujícího hypothalamus s adenohypofýzou, anebo přímo do systémové cirkulace prostřednictvím neurohypofýzy, do které směřují dlouhé axóny hypothalamických magnocelulárních neuronů. Hypofýza je lokalizována v tureckém sedle klínové kosti. Je složena ze 2 morfologicky odlišných struktur, neurohypofýzy a adenohypofýzy.

ENDOKRINNÍ HYPOTHALAMUS Endokrinní hypothalamus obsahuje shluky nervových buněk - hypothalamická neurosekreční jádra, která syntetizují a sekretují hormony - neuropeptidy regulující adenyhypofyzární sekreci. Tyto neuropeptidy jsou buď liberiny – aktivující adenohypofyzární sekreci, anebo statiny – inhibující adenohypofyzární sekreci. Poznáme 4 liberiny a 2 statiny. Reprodukční funkce řídí gonadoliberin - GnRH růstový hormon somatoliberin – GHRH tyreotropní funkci řídí tyroliberin – TRH, adrenokortikotropní funkci kortikoliberin – CRH. Ke statinům patří somatostatin inhibující sekreci somatotropního hormonu a mírně i tyrotropinu, a prolaktostatin, (PIH - prolactin inhibiting hormone, identický s dopaminem) inhibující sekreci prolaktinu.

TOPOGRAFIE ENDOKRINNÍHO HYPOTHALAMU Nejvyšší endokrinní aktivitu má střední hypotalamus (tuberální oblast), potom laterální a preoptická oblast. V mediální oblasti se nachází arkuátní jádro (n. ARC) bohaté na GHRH, somatostatin a PIH, paraventrikulární jádro (PVN) bohaté na CRH a TRH a periventrikulární jádro bohaté na somatostatin. Z laterálního hypothalamu je endokrinně zajímavé supraoptické jádro (SON), které spolu s PVN produkuje neurophypofyzární hormony arginin-vasopressin a oxytocin. Tyto hormony se tvoří v magnocelulárních buňkách projikujících do neurohypofyzy. Suprachiasmatické jádro (SCN) je centrálním krokovačem denních rytmů. Preoptická oblast je bohatá na GnRH, tvoří se tam i GHRH.

SCHEMATICKÝ NÁRYS HYPOTHALAMICKÝCH JADER AC: přední komisurální oblast PO: preoptické jádro SC: suprachiasmatické jádro OC: chiasma opticum TC: tuber cinereum AP: adenohypofýza IN: infundibulum: PP neurohypofýza ME: eminencia mediana AH: anteriorní hypothalamické jádro SO: supraoptické jádro TH: thalamus PV: paraventriculární jádro DM: dorsomediální jádro VM: ventromediální jádro AR: arcuátní jádro - nucleus arcuatus LT: laterální jádro PN: posteriorní jádro MB: mamilární tělísko

SCHEMATICKÝ NÁRYS FRONTÁLNÍHO ŘEZU HYPOTHALAMU suprachiasmatic Ganong and Hall, 2006 Guyton and Hall, 2006

HISTOCHEMICKÁ VIZUALIZACE HYPOTHALAMICKÝCH JADER

FRONTÁLNÍ ŘEZ STŘEDNÍ ČÁSTI MOZKU

FRONTÁLNÍ ŘEZ ROSTRÁLNĚ - STŘEDNÍ ČÁSTI MOZKU

HYPOTHALAMICKÉ HORMONY Zkr. PRODUKOVÁN ÚČINKY Thyrotrophic-releasing hormone (Prolactin-releasing hormone) TRH, PRH Parvocelulární neurony v nucleus paraventrisularis Stimuluje sekreci thyrotropinu (TSH) z adenohypofýzy Stimulate sekreci prolaktínu z adenohypofýzy Dopamine (Prolactin-inhibiting hormone) DA také PIH Dopaminergní neurony v nucleus arcuatus Inhibituje sekreci prolaktínu z adenohypofýzy Growth hormone-releasing hormone GHRH Neuroendokrinní neurony v nucleus arcuatus Stimulate sekreci růstového hormonu (GH) z adenohypofýzy Somatostatin (growth hormone-inhibiting hormone) SS, GHIH, takéSRIF Neuroendokriní neurony v nucleus periventricularis Inhibituje sekreci růstového hormonu (GH) z adenohypofýzy Inhibuje sekreci thyrotropinu (TSH) z adenohypofýzy Gonadotropin-releasing hormone GnRH také LHRH Neuroendokrinní neurony ve preoptické oblasti Stimuluje sekreci folikuly-stimulujícího hormonu (FSH) z adenohypofýzy Stimuluje sekreci luteinizačního hormonu (LH) z adenohypofýzy Corticotropin-releasing hormone CRH Stimuluje sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) z adenohypofýzy Oxytocin Magnocelulární neurony v nucleus paraventrikularis a supraopticus Kontrakce uteru Kontrakce mléčné žlázy v laktaci Vasopressin (antidiuretic hormone) ADH or AVP Zvyšuje reabsorpci vody v distálních tubulech a zběrných kanálcích ledviny; koncentruje moč

HYPOTHALAMO-HYPOFYZÁRNÍ SPOJENÍ Neurony jader středního hypotalamu a  preoptické oblasti končí v externí zóně eminencia mediana. Zde se neurohormony dostávají do primárního pletence portálního systému, který se sbíhá do dlouhých portálních cév podél stopky adenohypofýzy. Krví putují k adenohypofyzárním buňkám, kde se cévy větví do sekundárního pletence, kam neurohormony vyplavují. Historie hypothalamických hormonů je relativně krátká, jejich existence byla objevena v 70-tých letech minulého století a dokázala, že endokrinní systém je řízen z hypothalamu látkami humorální povahy. Vzhledem k tomu, že mnohé neurohormony se tvoří i v GITu, a dostávají se do systémové krve, podmínkou hypotalamického neurohormonu je, že jeho koncentrace v portální krvi musí být vyšší nežli v periferní krvi.

HYPOTHALAMO – HYPOFYZÁRNÍ SPOJENÍ

VÝVOJ A STRUKTURA HYPOFÝZY diencefalon Rathkeho výchlipka faryngu neurální část ektoderm pars tuberalis pars distalis neurální lalok (neurohypofýza) pars intermedia posteriorní přední

HYPOTHALAMO – HYPOFYZÁRNÍ SPOJENÍ Hypothalamické neurony produkující peptidové hormony (realeasing and inhibiting hormones) – jádra :nARC, mPOA NPE) primární kapilární řečiště neurohypofýza Adenohypofýza Oxytocin Vasopresin ACTH, GH, TSH, LH, FSH, Prolactin Sekreční buňky Chiasma opticum Nc. supraopticus Nc. paraventricularis Portální cévyin * magnocellular parvocellular

INERVACE ADENO- A NEUROHYPOFÝZY Z PARAVENTRIKULÁRNÍCH A SUPRAOPTICKÝCH JADER

STRUKTURA ARGININU - VASOPRESINU A OXYTOCINU

ADENOHYPOFYZÁRNÍ HORMONY

STRUKTURA PROOPIOMELANOKORTINU PC1 – PROHORMON KONVERTÁZA1 PC2 – PROHORMON CONVERTÁZA2

REGULAECE ENDOKRINNÍHO HYPOTHALAMU Zpětnovazebné regulace Neurální vlivy - převážně z vyšších center CNS Vlivy z periferního krevního řečiště - leptin, ghrelin, inzulin, cytokiny, adenohypofyzární hormony, plazmatická concentrace glukózy, osmolalita, steroidní hormony (gonadální steroidy a kortikosteroidy) Světlo - fotoperioda pro synchronizaci cirkadiánních rytmů Stres – různé stresové podněty v závislosti na charakteru stresorů

ZPĚTNOVAZEBNÉ REGULACE

REGULACE HYPOTHALAMICKÝCH HORMONŮ KRÁTKOU A ULTRA-KRÁTKOU ZPĚTNOU VAZBOU

REGULECE HYPOTALAMICKÝCH HORMONŮ ZPĚTNOU VAZBOU SLOŽITÉHO TYPU

NEURÁLNÍ STIMULACE HYPOTHALAMU

NEURON Synaptické knoflíky myelin Ranvierův zářez axon dendrity Vesikuly s mediátorem jádro dendrity Synaptické knoflíky postsynaptické receptory exocytóza synapse oligodendroglia myelin Ranvierův zářez mitochondriw

NEUROTRANSMITEROVÉ SYSTÉMY REGULUJÍCÍ HYPOTHALAMICKOU SECRECI DOPAMIN SEROTONIN NORADRENALIN Nigrostriatální dráha mesokortikálníl dráha tuberoinfundibulární dráha v

NEUROTRANSMITERY REGULUJÍCÍ JEDNOTLIVÉ LIBERÍNY I když mnohé výsledky máme z laboratorních experimentálních pozorování a nelze je absolutně exptrapolovat na člověka, základní regulační mechanizmy jsou stejné. Je všeobecně přijatý fakt, že se centrální noradrenergní systém výrazně podílí na stimulaci sekreci GHRH, CRH, AVP a TRH. Vliv noradrenalinu na GnRH není jednoznačně prokázán. Centrální serotonin stimuluje sekreci GHRH a také hypofyzárního prolaktinu prostřednictvím jeho zatím ne úplně objasněného liberinu. Centrální dopamin se podílí na inhibici GnRH a na stimulaci CRH CRH je také stimulován acetylcholinem.

VLIVY Z PERIFERNÍHO KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ

HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA (HEB) Neurotransmitery a jiné látky ovlivňující neurosekreční aktivitu (například toxiny, prozánětlivé působky, neurotransmitry, neuromodulátory) hypothalamu se nacházejí i v cirkulaci. Před působením těchto cirkulujících látek je hypothalamus chráněn hematoencefalickou barierou. Je to komplex mechanismů regulujících výměnu látek mezi krví a CNS. Její funkce je jednak chránit mozek před nepříznivému vlivy (toxiny) a také transportní (transport glukózy do mozku). Hematoencefalická bariera je tvořena těsnými spojeními mezi endotelovými buňkami kapilár, které jsou asi stokrát těsnější nežli spojení v periferních cévách. Tato spojení jsou tvořena vzájemnou interakcí transmembránových proteinů (klaudiny, okludiny), adhesních molekul a cytoplasmatických proteinů (zóna okludens) vázaných na aktinová vlákna cytoskeletu. Hematoencefalická bariera je dynamická, mění se během ontogeneze, stárnutí, a také pod vlivem toxinů, teploty, anebo stresu. Pro neuroendokrinní sekreci je důležité, že ne všechny oblasti CNS jsou chráněny hematoencefalickou barierou. Jsou to eminencia mediana, neurohypofýza, epifýza, a oblasti v okolí 3. komory, které mají velký význam pro regulaci neuroserece: area postrema, subkomisurální orgán, subfornikální orgán a organum vasculosum laminae terminalis

SCHEMATICKÉ ZOBRAZENÍ ENDOTELIÁLNÍCH PEVNÝCH SPOJENÍ transmembrane molecules adhesion molecules linked to actin skeleton Engelhardt and Sorokin, 2009

OBLASTI BEZ HEMATOENCEFALICKÉ BARIÉRY OVLT - organum vasculosum laminae terminalis; SFO – subfornikální orgán; ME – eminentia mediana; SCO – subkomisurální orgán; PG - epifýza; PL - neurohypofýza; AP - area postrema;

MODULACE ODPOVĚDI ADENOHYPOFYZÁRNÍCH HORMONŮ NA HYPOTHALAMICKÉ PODNĚTY (-)

HYPOTHALAMICKÁ REGULACE PŘÍJMU POTRAVY

FYZIOLOGIE RŮSTOVÉHO HORMONU - GH (STH) STIMULUJE SYNTÉZU PROTEINŮ SNIŽUJE UTILIZACI GLUKÓZY VE SVALECH STIMULUJE TVORBU OSTEOBLASTŮ A IGF-1 VYSOKÉ HLADINY MAJÍ DIABETOGENNÍ ÚČINEK PODPORUJE IMUNITNÍ SYSTÉM

REGULACE SEKRECE RŮSTOVÉHO HORMONU

DENNÍ ZMĚNY HLADIN RŮSTOVÉHO HORMONU Guytom and Hall, 2006

ZÁKLADNÍ FYZIOLOGICKÉ FUNKCE RŮSTOVÉHO HORMONU STH účinky na organismus jsou anabolické. V dětství stimuluje růst, a to dvěma hlavními mechanismy: Prostřednictvím svých specifických receptorů stimuluje chondrocyty a osteoblasty STH stimuluje tvorbu inzulín podobného růstového faktoru v játrech (insulin-like growth factor 1 -IGF-1, původně známý jako somatomedin C. Hlavním cílovým orgánem STH pro tvorbu IGF-1 jsou játra. IGF-1 stimuluje růst mnohých tkání a také se v cílových tkáních i tvoří. Tedy IGF-1 působí endokrinně, i parakrinně. IGF-1 stimuluje chondrocyty a ostoblasty čím podporuje růst kostí. STH podporuje retenci kalcia a tím zvyšuje mineralizaci kostí. STH zvyšuje hmotnost svalů zvětšováním sarkomery. STH zvyšuje lipolýzu, uvolňuje volné mastné kyseliny z tuku a podporuje tvorbu acetyl-CoA STH zvyšuje syntézu proteinů zvyšóváním transportu aminokyselin STH má hypergkykemizující ůčinek, snižuje vychytávání glukózy ve svalech a tuku, zvyšuje tvorbu glukózy v játrech STH zvyšuje inzulinovou rezistenci ve svalech STH má imunostimulační účinky

HLADINY IGF-1 A RŮST IGF-1 [U/ml] 10 6 4 2 1 Gigantismus/akromegalie léčba – somatostatin anebo chirurgické odstranení Normální STH-deficit (léčba – podávání STH) 10 6 4 2 1

FYZIOLOGIE PROLAKTINU - PRL STIMULUJE LAKTACI (PROTEIN MLÉKA KASEIN) STIMULUJE IMUNITNÍ SYSTÉM (PŘÍMÝ ÚČINEK NA PROLIFERACI IMUNITNÍCH BUNĚK) ANTIGONADÁLNÍ ÚČINEK ( STIMULUJE PROGESTERON)

HLADINY HORMONŮ BĚHEM GRAVIDITY A LAKTACE A- HCG B-ESTROGENY C-PRL D-PROGESTERON

ÚČINEK KOJENÍ NA SEKRECI PROLAKTINU

Hladiny prolaktinu u žen po kojení na 2., 4, , a 6. den po porodu A- dobrá laktace B- průměrná laktace C- nízká laktace F= před kojením G= po kojení

EPIFÝZA - ŠIŠINKA Známá přes 2000 let Produkuje hormon noci –MELATONIN EPIFÝZA má tvar borové šišky, je umístněna mezi dvěma hemisférami,kde se spojují dve talamická jádra

HISTOLOGIE Epifýza obsahuje pojivovou tkáň, cévy, gliální buňky a pinealocyty tvořící melatonin Pinealocytes obsahují velké jádro, které se barví světle Gliální buňk obsahují malá jádro které se barví tmavě Věkem nastává postupná kalcifikace epifýzy ( mozkový písek, anebo corpora aranacea).

CIRKADIÁNNÍ REGULACE PRODUKCE MELATONINU

24-HODINOVÁ SEKRECE MELATONINU U ZDRAVÝCH POTKANŮ A PO NAVOZENÍ ARTRITIDY ** ** ** + ** +

CIRKADIÁNNÍ SYNCHRONIZACE CIRCADIÁNNÍ OSCILÁTOR - SCN Princip circadianní rythmicity SCN představují zpětnovazebné mechanismy hodinových genů SYNCHRONIZACI vnitřního prostředí určuje cyklus světlo / tma Syntéza a sekrece melatoninu je regulována SCN, avšak synchronizaci určuje cyklus světlo / tma RYTMUS sekrece melatoninu je indikátorem CIRKADIÁNNÍHO KROKOVAČE ne však jeho regulátorem ÚČINKY MELATONÍNU: zlepšuje kvalitu spánku aktivuje imunitní systém působí jako antioxidant (zabraňuje oxidačnímu stresu v buňkách)