Infekce - nejčastější příčina předčasného porodu ? MUDr. Michal Koucký Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1.LF UK Přednosta prof.MUDr. A.Martan, DrSc.

Předčasný porod = syndrom Hlavním mechanismem předčasného porodu ( i porodu v termínu ) je zánět. Zánět stojí za negativním ovlivněním plodu u předčasného porodu (patologické signály a aktivace ) – FIRS. Infekce je nejvýznamnější příčinou zánětlivého procesu – samostatně ovlivňuje morbiditu a mortalitu. Romero, R, Espinoza, J, Gocalves, LF et al.: The role of inflammation and infection in pretertm birth. Seminars in reproductive medicine, vol.25, No 1, 2007, p. 21 – 39

Předčasný porod = syndrom Syndrom proto, že může být způsoben různými „spouštěcími“ příčinami Předčasný i termínový porod mají společný (pato)fyziologický mechanismus Porod v termínu fyziologickou aktivací složek systému Předčasný porod - patologické signály a aktivace jedné či více složek systému Romero, R, Espinoza, J, Kusanovic, JP et al.: The preterm parturition syndrome in BJOG, vol. 113, Issue SUPPL.3, December 2006, p. 17 - 42

Syndrom předčasného porodu Důkazy o účasti následujících etiopatogenetických procesů: intrauterinní infekce uteroplacentární ischémie nadměrné rozpětí dělohy porucha imunologické tolerance plodu matkou ( „fetus as a allograft“ ) alergie inkompetence děložního hrdla hormonální poruchy ( vztažené k metabolismu, produkci a působení gestagenů a CRH)

Patofyziologické projevy předčasného porodu Zvýšení kontraktility myometria Zrání děložního hrdla Aktivace deciduy a plodových obalů FIRS

Histopatologie Ženy s předčasným porodem dělíme do dvou skupin – se zánětlivou odezvou a bez zánětlivé odezvy na placentě, pupečníku a plodových obalech Nejvýznamnějším mechanismem u žen bez zánětlivé odezvy je uteroplacentární ischémie

FIRS (Fetal inflammatory response syndrome) Projev „poškození“ plodu zánětlivým procesem (nemusí být současná zánětlivá odpověď matky ) Analogie SIRS dospělých Poprvé Gomez, Romero, 1997 Definován elevací interleukinu-6 v pupečníkové krvi více jak 11 pg/ml (KDC, postnatálně), pozitivní IT index, elevace CRP Histologickým korelátem funisitis a chorionamnioitis Plody/novorozenci s FIRS - vyšší perinatální morbidita a mortalita

FIRS = zánětlivá odpověď plodu Infekce plodových obalů a pupečníku nemusí být spojena s FIRS ( pakliže ano, nejlépe koreluje funisitis ) FIRS nemusí být spojen s infekcí plodu/novorozence

Predikce zánětu/předčasného porodu Stanovení rizika – současné možnosti diagnostiky - prenatálně UZ cervikometrie kultivace porodních cest a moči markery zánětu - sérové a cervikovaginální symptomy těhotné ( krvácení, výtok, kontrakce )

Hrozící/probíhající předčasný porod Jen zánět jako vlastní patogenetický proces nebo současně probíhající infekce?

Zánět nebo současně i infekce? Odlišení klíčové pro management Zánět - hlavním patogenetickým procesem - infekce jednou ze spouštěcích příčin, u PROM i sekundární komplikace Infekce - obtížný průkaz u žen se zachovalou VP - jen při pozitivním nálezu MIAC ( = Microbial Invasion of Amniotic Cavity = AMC průkaz mikrobů v plodové vodě - v ČR neprovádíme ) MIAC spojena s cervikální inkompentencí a zkrácením děložního hrdla dle UZ cervikometrie Lee, SE, Romero, R, Park, CW, Jun, JK, Yoon, BH : The frequency and significance of intraamniotic inflammation in patients with cervical insufficiency Am J Obstet Gynecol. 2008, 198 , 633.e1-633.e8

Úloha kultivací z porodních cest Přítomnost bakterií (ureaplasmata, mycoplasmata, GBS … ) neznamená automaticky infekci Léčba asymptomatických kolonizací u žen se zachovalou plodovou vodou nezlepší prognózu těhotenství

Úloha kultivací z porodních cest Kolonizace nebo infekce ? Interakce genů s prostředím má zřejmě klíčovou úlohu (příkladem polymorfismus genu pro TNF-alfa - alela 2 a přítomnost bakteriální vaginózy) Rutinní podání ATB nezlepší prognózu X riziko rezistentních neonatálních sepsí Romero, R, Chaiworapongsa, T, Kuivaniemi, H : Bacterial vaginosis, the inflammatory response and the riskof preterm birth: a role for genetic epidemiology in the prevention of preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 190, 1509 – 1519 Goldenberg, RL, Hauth, JC, Andrews, WW : Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med., 2000 , 342, p.1500-7.

UZ cervikometrie UZ nález cervikální inkompetence ( funelling a/nebo zkrácení děložního hrdla ) , elevace sérových zánětlivých markerů, klinické příznaky (krvácení, časté kontrakce ), pozitivní kultivace z porodních cest (ureaplasma,mycoplasma spec., GBS…) Pravděpodobná MIAC/infekce Vysoké riziko předčasného porodu, PROM Sporná úloha cerclage vs. evidence based úloha gestagenů ? Nevyjasněná úloha ATB - pokud ANO, tak do 28.-30.týdne - makrolidy ? (ORACLE study) Nevyjasněná úloha tokolýzy – jaká ? ( atosiban? beta-mimetika? )

Sérové laboratorní markery zánětu/předčasného porodu - současnost CRP - marker zánětu - elevace CRP neznamená vždy infekci - ve studiích senzitivita 33 – 100% Krevní obraz - sám o sobě málo přínosný Posuzuje především kompartment matky – „mateřský zánět“ - nemusí odrážet stav plodu - FIRS V differenciálním rozpočtu KO - neutrofilie nespecifickým parametrem ( reakce na stres, exogenní steroidy…) Immature/total index - manuální differenciální rozpočet neutrofilních granulocytů ( fyziologicky méně než 0,2 ) = verifikace zánětu ( ale opět jen u matky ) Optimálně kombinace markerů zánětu - man.diff. KO + CRP

Sérové laboratorní markery zánětu/předčasného porodu – nové možnosti ? Úloha TLR´s - Toll-like receptory ( řadí se mezi PRR ), váží jak části mikroorganismů, tak i „nebezpečné signály“ ze zánětem poškozených tkání - nadměrná exprese TLR-2 a TLR-4 v amniu u žen s předčasným porodem Úloha RAGE a sRAGE - ženy s vysokými hladinami sRAGE mají nižší pravděpodobnost vzniku zánětu ( a rozvoje předčasného porodu ? ) Úloha interleukinu-10 = klíčový cytokin pro „udržení“ těhotenství? Hájek, Z, Germanová, A, Koucký, M, Zima, T, Kopecký, P, Vítková, M, Pařízek, A, Kalousová, Detection of fetomaternal infection/inflammation by the soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE): results of a pilot study. J Perinat Med. 2008, 36, p. 399-404. Buhimschi, IA, Zhao, G, Pettker, CHM et.al.: The receptor for advanced glycation end products (RAGE) system in women with intraamniotic infection and inflammation. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007, 196: 181.e1 – 181e12 Gotsch, F, Romero, R, Kusanovic, JP, et al.:The anti-inflammatory limb of the immune response in preterm labor, intra-amniotic infection/inflammation, and spontaneous parturition at term: a role for interleukin-10. J Matern Fetal Neonatal Med., 2008 , 21, p. 529 – 47

Cervikovaginální markery zánětu/předčasného porodu Kultivace + UZ cervikometrie (+ klinický stav těhotné, sérové laboratorní markery, NST ) FFN v kontextu s výsledkem UZ cervikometrie a kultivací ?

Možnosti predikce zánětu intrapartálně Klinické a laboratorní známky zánětu (tachykardie matky,plodu,elevace TT nad 38st., vysoký IT index, elevace CRP, zapáchající výtok…) Progrese nálezu/kontrakce přes podání tokolýzy Využití MMP-8 bedside testu (zatím jen u PROM)

Možnosti diagnostiky zánětu intrapartálně MMP – matrixmetallopreinázy – kolagenázy neutrofilních granulocytů MMP – 8 – z plodové vody - AMC ( u nás ne ) MMP – 8 – bedside test u PROM Vysoká senzitivita a specificita v predikci intraamniálního zánětu/FIRS V praxi : při pozitivním výsledku ukončení expektačního postupu u PROM ? Park, CW, Lee, SM, Jun, JK, Romero, R, Yoon, BH, J. Perinat Med. 2008 Jul 2. [Epub ahead of print] The antenatal identification of funisitis with a rapid MMP-8 bedside test.

Závěry Predikce předčasného porodu v běžné prenatální péči obtížná - význam UZ cervikometrie v kontextu s klinickým stavem, kultivací a laboratorními parametry Několik možných spouštěcích příčin – infekce nejčastěji, ale „jen“ jedna z nich, pokud současně přítomna, pak horší prognóza Plod ohrožuje vlastní patogenetický proces – zánět – infekce již nemusí být přítomna – úloha ATB sporná

Závěry Zánět je vlastním konečným patogenetickým procesem – diagnostika a současný výzkum zaměřeny na včasné odhalení intraamniálního zánětu/infekce a FIRS = nejvíce ovlivňují perinatální morbiditu a mortalitu

Závěry 1. Vymezení skupiny žen s pravděpodobnou infekcí a rizikem rozvoje FIRS klíčové ve snížení perinatální morbidity a mortality – odlišné terapeutické modality ( ATB?, tokolýza jen po dobu aplikace steroidů ? ) - Těhotné se zachovalou VP – UZ cervikometrie + kultivace - Těhotné s PROM – MMP – 8 - bedside test - ukončení expektačního postupu 2. Vymezení skupiny žen s nízkým rizikem předčasného porodu/FIRS – ambulantní sledování – sérové protektivní markery – sRAGE, genové polymorfismy cytokinů ?

Děkuji za pozornost