Antiangiogenní léky - optimalizace léčby nemocných s metastatickým karcinomem prsu Rebecca Dent, MD FRCP(C) 8 October 2010 Sunnybrook Odette Cancer Center Toronto, Canada 2

Metastatický karcinom prsu není jedno onemocnění Dva konce spektra Rychlá progrese nemoci Rozsáhlé viscerální postižení Resistence k hormonální léčbě Resistence k chemoterapii Úmrtí během týdnů od diagnózy Dlouhý, indolentní průběh Postižení kostí a měkkých tkání Citlivost k hormonální léčbě Citlivost k chemoterapii Prodloužené přežití (řada let) Image courtesy of Dr. Shailendra Verma, Ottawa, and used with permission. ‘Akutní leukémie karcinomu prsu ‘Chronická lymfatická leukémie karcinomu prsu Střední přežití od diagnózy metastatického karcinomu prsu je nejméně 2-3 roky Nově dostupné léky mění průběh nemoci Se soulasem Dr. Shailendra Verma, Ottawa 3

Triple negativní onemocnění: definice ER–/PgR–/HER2– ~15 % všech karcinomů prsu Triple negativní, ale ne basální 10–30 % může představovat ‘nádory s nízkou expresí claudinu,’ podtyp s výrazně vysokou expresí markerů kmenových buněk Basální, ale nikoli triple negativní 15–40 % jsou ER+, PR+ or HER2+ Triple-negativní, „basal-like“ Genová analýza Stanovení exprese (IHC) Courtesy of L. Carey

Výběr léčby: účinnost versus toxicita Léčba systémové rekurence karcinomu prsu prodlužuje přežití a zvyšuje kvalitu života, nevede však k vyléčení Je tedy třeba upřednostnit léčbu s minimální toxicitou Účinnost Toxicita 5

Dotazy publiku

Co je vašim standardem léčby časného triple-negativního karcinomu prsu s pozitivními uzlinami? Dose dense AC-T EC-T FEC-D FEC100 TC CMF FEC100-CMF TAC AC-týdenní paklitaxel 12 % 14 % 13 % 5 % 8 % odpovědi 4 % publika 2 % 18 % 24 %

Odpověď kanadských klinických onkologů? (N=30) FEC-D = 61 % dd AC – paklitaxel = 33 % AC – týdenní paklitaxel = 3 % TC = 3 % Dent and Verma 2010 Oncology Education Canada

Kasuistika: anamnéza 38-letá žena, sama si zjistila nádor, invazivní duktální karcinom 2,5 cm Grade 3 negativní uzliny ER/PR negativní, HER2 negativní Dosud zdravá, bez rodinné anamnézy karcinomu prsu Provedena mastektomie s dissekcí axilly, následně chemoterapie FEC-D 9

Kasuistika: klinický průběh 2 roky po adjuvantní chemoterapie přichází s kašlem, dušností a nádorem na hrudní stěně Biopsie potvrdila invazivní duktální karcinom, ER/PR a HER2 negativní Restaging prokazuje mnohočetné uzly v plicích a mediastinální lymfadenopatii Bez metastáz v játrech a kostech 10

Jakou léčbu byste doporučili této nemocné s metastatickým onemocněním v první linii? Taxan - monoterapii Taxan + bevacizumab Kapecitabin - monoterapie Kapecitabin + bevacizumab Režim s platinou Dublet bez platiny (např. docetaxel + kapecitabin) Jiná léčba 5 % 45 % 3 % 19 % odpovědi 15 % publika 10 % 2 %

Co je „standardem léčby“ triple-negativného karcinomu prsu? Neexistují specifická doporučení Minimum literárních dat Několik historických dat je výzvou pro provedení klinické studie u této podskupiny

Střední doba od vzdáleného relapsu do úmrtí Triple negativní karcinom prsu 9 měsíců Ostatní karcinomy prsu 22 měsíců Dent, et al. Clinical Cancer Res 2007

Model metastatického rozsevu Neproduktivní suchý kašel Ale…infiltrace kostní dřeně ?

Taxany v léčbě metastatického triple-negativního karcinomu prsu? Retrospektivní analýza podskupin Data z ramene taxan + placebo Studie Fáze N Indikace Taxan Výsledky u triple-negativního karcinomu prsu CALGB 93421 III 44 Metastatické onemocnění, první nebo druhá linie Paklitaxel týdně a každé 3 týdny ORR = 26 % TTF = 2,8 měsíce OS = 8,6 měsíce ECOG 21002 110 Metastatické onemocnění, první linie týdně ORR = 11,7 %4 PFS = 5,3 měsíce AVADO3 52 Docetaxel každé 3 týdny ORR = 23,1 %4 PFS = 6,1 měsíce 1. Harris, et al. Br Cancer Res 2006; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 3. Glaspy, et al. EBCC 2010; 4. Roche data on file

Kapecitabin v léčbě metastatického triple-negativního karcinomu prsu? Retrospektivní analýza podskupin Data z ramene kapecitabin ± placebo Studie Fáze N Indikace Taxan Výsledky u triple-negativního karcinomu prsu Metaanalýza1 III 208 Metastatické onemocnění, třetí a vyšší Kapecitabin ORR = 15 % PFS = 1,7 měsíce RIBBON-12 50 Metastatické onemocnění, první linie Kapecitabin + placebo PFS = 4,2 měsíce 1. Rugo, et al. SABCS 2008 2. Glaspy, et al. EBCC 2010

Má cílená léčba význam u triple-negativního karcinomu prsu? 17

Angiogenní přepnutí a závilost naVEGF Malý nádor (1–2 mm) Avaskulární Dormantní Větší nádor Vaskularizovaný Potenciál metastazovat Angiogenní přepnutí Nadměrná exprese pro-angiogenních signálů, např. VEGF Dle Bergers, et al. Nature 2002 18

Konsistentní benefit z léčby režimy s bevacizumabem:významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) E2100 (nezávislé hodnocení)1 Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Pravděpodobnost PFS 0 6 12 18 24 30 9,2 8,0 Bevacizumab + taxan/ antracyklin (n=415) Placebo + taxan/antracyklin (n=207) HR=0,64* (0,52–0,80) p<0,0001 RIBBON-1: kohorta s taxany/antracykliny3 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Bevacizumab + paklitaxel (n=368) Paklitaxel (n=354) Pravděpodobnost PFS HR=0,48* (0,39–0,61) p<0,0001 5,8 11,3 0 6 12 18 24 30 36 Doba (měsíce) AVADO2 HR=0,67* (0,54–0,83) p<0,001§ 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Pravděpodobnost PFS 0 6 12 18 24 30 36 Doba (měsíce) 8,1 Bevacizumab‡ + docetaxel (n=247) Placebo + docetaxel (n=241) 10,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 6 12 18 24 30 Doba (měsíce) HR=0,69* (0,56–0,84) p=0,0002 Bevacizumab + kapecitabin (n=409) Placebo + kapecitabin (n=206) 8,6 5,7 Pravděpodobnost PFS RIBBON-1: kohorta s kapecitabinem3 *S cenzurou při léčbě mimo protokol před průkazem progrese ‡15 mg/kg každé 3 týdny; §exploratorní analýza 1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 2010 3. Robert, et al. ASCO 2009

Analýza přežití bez progrese (PFS) v podskupinách Poměr Vstupní rizikový faktor N rizik 95% CI Všechny nemocné 2447 0,64 (0,58-0,71) Věk (roky) <65 1917 0,62 (0,56-0,70) ≥65 530 0,70 (0,56-0,88) Triple negativní (ER-/PR-/HER2-) Ano 621 0,63 (0,52-0,76) Ne 1762 0,64 (0,57-0,73) Viscerální onemocnění Ano 1707 0,66 (0,59-0,75) Ne 740 0,60 (0,49-0,74) Počet metastatických lokalit <3 1463 0,62 (0,54-0,71) ≥3 980 0,64 (0,55-0,75) Interval bez nemoci ≤24 měsíců 924 0,65 (0,55-0,77) >24 měsíců 1519 0,63 (0,56-0,72) Předchozí (neo)adjuvantní chemoterapie Ano 1525 0,60 (0,53-0,68) Ne 922 0,71 (0,60-0,84) BV=bevacizumab, CI=confidence interval, ER=estrogen receptor, PR=progesterone receptor. Updated overall survival data with cutoff date of April 30, 2009 for AVADO and February 23, 2009 for RIBBON-1 was used for this analysis. O’Shaughnessy et al. ASCO 2010 20 20 20

Bevacizumab v léčbě triple-negativního karcinomu prsu Studie/rameno Střední přežití bez progrese (PFS) (podskupina) E21001 Paklitaxel (n=110) 5,3 Paklitaxel + bevacizumab (n=122) 10,6 AVADO2 Docetaxel + placebo (n=52) 6,1 Docetaxel + bevacizumab 15mg/kg (n=59) 8,1 RIBBON-12 Taxan/antracyklin + placebo (n=46) 6,2 Taxan/antracyklin + bevacizumab (n=96) 6,5 Kapecitabin + placebo (n=50) 4,2 Kapecitabin + bevacizumab (n=87) ATHENA3 Režim s taxanem + bevacizumab (n=577) 7,2* 1. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 2. Glaspy, et al. EBCC 2010; 3. Smith, et al. Ann Oncol 2010 *Medián PFS vs non-triple negativní podskupina

Špatné výsledky u metastatického triple-negativního karcinomu prsu (N=112) “Období léčby” Úvodní léčba První vzdálený relaps 12 týdnů 9 týdnů 4 týdny Střední přežití bez nemoci Chemoterapie první linie Chemoterapie druhé linie Chemoterapie třetí linie Kassam F, Enright K, Dent et al. Clin Breast Cancer 2009

Kasuistika: další vývoj Nemocná léčena v klinické studii režimem týdenní abraxan + bevacizumab Kašel zcela ustoupil v prvním cyklu léčby, na CT hrudníku částečná odpověď Po 8 cyklech léčby nový nález na hrudní stěně Vyšetření potvrdilo progresi plicních metastáz 23

Další nové léky pro léčbu triple-negativního karcinomu prsu? 24

Triple-negativní karcinom prsu má podobné klinické a patologické charakteristiky jako karcinom prsu související s BRCA-1 Charakteristika Dědičný BRCA1 Triple-negativní/“basal-like“1,2,3 ER/PR/HER2 Negative TP53 Mutatní Mutantní BRCA1 Inaktivní při mutaci* Snížená exprese* Exprese genů „Basal-like“ Histologie Špatně diferencovaný (vysoký stupeň) Chemosenzitivita k lékům poškozujícím DNA Vysoce citlivý 1. Perou et al. Nature. 2000; 406:747-752 2. Cleator et al.Lancet Oncol 2007;8:235-44 3. Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:10869-74 4. Miyoshi et al. Int J Clin Oncol 2008;13:395-400 *Dysfunkce BRCA1 při dědičné mutaci, metylaci promotéru nebo nadměrné expresi HMG nebo ID44

Mechanismy reparace DNA Faktory prostředí (UV, radiace, chemické látky) Poškození DNA Normální fyziologie (Replikace DNA, ROS) Buněčná smrt Chemoterapie (alkylační látky, antimetabolity) Radioterapie Hlavní mechanismy reparace DNA Jednoduché zlomy Reparace excizí nukleotidu Reparace excizí baze PARP1 Peplikační léze Reparace excizí baze PARP1 Dvojité zlomy Nehomologní spojení konců Homologní rekombinace BRCA1/BRCA2 Signální cesta Fanconiho anemie Reparace prostřednictvím endonukleázy Addukty DNA/poškození bazí Alkyltransferázy Reparace excizí nukleotidu Reparace excizí baze PARP1 Helleday, et al. Nature Reviews 2008

Souhrn studií fáze II O’Shaughnessy a Tutt 2009 Triple negativní karcinom prsu1,2 BRCA1 nebo BRCA2 karcinom prsu3 Gemcitabin 1000 mg/m2 karboplatina AUC2 dny 1, 8 Gemcitabin/ karboplatina + BSI-201 i.v. Olaparib 400 mg 2x denně p.o. 100 mg 2x denně p.o. Předchozí léčba ≤2 režimy ≥1 režim Počet nemocných 42 44 27 četnost odpovědí, n (%) 7 (16) 20 (48) 11 (41) 6 (22) 59 57 Střední přežití bez progrese (měsíce) 3,3 6,9 5,7 3,8 Střední celkové přežití (měsíce) 7,7 12,2 Neuvedeno 1. O’Shaughnessy, et al. ASCO 2009; 2. O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009; 3. Tutt, et al. ASCO 2009

Gemcitabin a cisplatina u metastatického karcinomu prsu Odkaz Režim n Předchozí léčba Četnost odpovědí Doba do progrese Celkové přežití Nagourney JCO 2000 Gem 1g/m2 D1,8,15 Cis 30mg/m2 D1,8,15 30 ++ 50 % 14 týdnů Burch Am J Oncol 2005 Gem 1g/m2 D1,8,15 Cis 25mg/m2 D1,8,15 58 Antra a taxan 32 % 31 a 26 týdnů 68 a 54 týdnů Fuentes Anticancer Drugs 2006 Gem 1,2g/m2 D1,8 Cis 75mg/m2 D1 42 Ne 81 % 15 měsíců 28 měsíců Heinemann Cancer Chemo Pharmacol 2006 Gem 750mg/m2 D1,8 Cis 30mg/m2 D1,8 38 Antra, taxan 40 % 6 měsíců 14 měsíců Seo Cancer Chemo Pharmacol 2007 Gem 1,250mg/m2 D1,8 Taxan 30 % 7 měsíců Tas Invest New Drugs 2008 Gem 2g/m2 D1,8 Cis 50mg/m2 D1,8 27 26 % Kim Cancer Res Treat 2008 Gem 1g/m2 D1,8 Cis 60mg/m2 Antra nebo taxan 29 % 5 měsíců 20 měsíců Chew JCO 2009 Gem 1g/m2 D2,8 Cis 25mg/m2 D1–4 136 74 ++ léčeno 11 a 13 měsíců Somali Chemotherapy 2009 Gem 1g/m2 D1, 8 Cis 30mg/m2 31 4 měsíců 10 months Chew: HR-neg: minimally treated - 8% vs. 43%, p <0.05 Courtesy of Dr. Sarah Taylor 28

Kasuistika: další vývoj Nemocná léčena cisplatinou 25 mg/m2 + gemcitabin 750 mg/m2 d1, 15 a 21 každé 4 týdny Výborné klinické a radiologické zlepšení Opakovaná trombocytopenie vyžadující vynechání nebo redukci dávky gemcitabinu Podáno 5 cyklů, progrese Jaká další anti-angiogenní léčba je dostupná?

Přehled antiangiogenní léčby (laskavě poskytl Prof. D. Miles) Bevacizumab Sunitinib Sorafenib (1. linie) s paklitaxelem POZITIVNÍ, fáze III (722 pac.)1 Bevacizumab + paklitaxel vs paklitaxel SAMOTNÝ PFS 5,8 vs, 11,3 měsíce; P<0,0001, OS ns, E2100 NEGATIVNÍ, fáze III (493 pac.) Sunitinib + paklitaxel vs bevacizumab + paklitaxel ukončena pro neúčinnost Fáze II (237 pac.)9 Sorafenib + paklitaxel vs placebo + paklitaxel PFS 5,6 vs 6,9 měsíce p=0,09 TTP 5,6 vs 8,1 měsíce p= 0,02 (1. linie) s docetaxelem POZITIVNÍ, fáze III (736 pac. ve 3 ramenech)2 Bevacizumab + docetaxel vs docetaxel + placebo PFS 8,1 vs 10,0 měsíce; P<0,001, OS ns, AVADO NEGATIVNÍ, fáze III (550 pac)6 Sunitinib + docetaxel vs docetaxel SAMOTNÝ PROBÍHÁ (fáze II) s taxanem nebo kapecitabinem POZITIVNÍ, fáze II (1 237 pac.)3 PFS 5,7 vs, 8,6 měsíce pro kapecitabin (615 pac.), 8,0 vs 9,2 pro taxan (622 pac.) RIBBON-1 POZITIVNÍ, fáze III 229 pac.) – 1. + 2. linie10 Sorafenib + kapecitabin vs placebo + kapecitabin PFS 4,1 vs 6,4 měsíce p<0,0006 (2. linie) s jinou léčbou: gemcitabin, vinorelbin POZITIVNÍ, fáze III (684 pac.)4 CT vs CT plus bevacizumab PFS 5,1 vs 7,2 měsíce RIBBON-2 NEGATIVNÍ, fáze III (482 pac.)7 Sunitinib (monoterapie) vs kapecitabin (monoterapie) – 2./3. linie (3. linie) s kapecitabinem v současné době nejsou registrovány pro kombinaci NEGATIVNÍ, fáze III (462 pac.)5 Bevacizumab + kapecitabin vs kapecitabin SAMOTNÝ: vyšší ORR (19,8 % vs 9,1 %; P=0,001); PFS 4,86 vs 4,17 měsíce NEGATIVNÍ, fáze III (442 pac.)8 Sunitinib + kapecitabin vs 1. Gray, et al. JCO 2009; 2. Miles, et al. JCO 2010; 3. Robert, et al. ASCO 2009; 4. Brufsky, et al. SABCS 2009; 5. Miller, et al. JCO 2005; 6. Bergh, et al. ASCO 2010; 7. Barrios, et al. SABCS 2009; 8. Crown, et al. ASCO 2010; 9. Gradishar, et al. SABCS 2009; 10. Baselga, et al. SABCS 2009

Triple negativní karcinom prsu - souhrn Triple negativní karcinom prsu je agresivní onemocnění mediánem přežití 9–12 měsíců Režimy s bevacizumabem jsou účinné u všech typů karcinomu prsu, včetně triple negativního Účinnost nových léků musí být prokázána ve studiích fáze III (inhibitory PARP) Urgentní potřeba spolupráce při identifikace přijatelných standardů léčby triple.negativního karcinomu prsu a prediktorů účinnosti