Cappuzzo, SATURN, WCLC 2009 Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě první linie u nemocných s NSCLC bez progrese po chemoterapii: výsledky studie fáze III SATURN Federico Cappuzzo 1, Bruno Coudert 2, Rafal Wierzbicki 3, Emilio Esteban Gonzalez 4, Yi-Long Wu 5, Neville Davidson 6, Giuseppe Giaccone 7, Jianhua Chang 8, Gaëlle Klingelschmitt 9, Tudor Ciuleanu 10, on behalf of the SATURN investigators 1 Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2 Centre George-François Leclerc, Dijon, France; 3 RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 4 Hospital University Central De Asturias, Oviedo, Spain; 5 Guangdong General Hospital, Guangzhou, China; 6 Mid-Essex Hospital Services NHS Trust, Chelmsford, UK; 7 National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8 Fudan University Affiliated Tumour Hospital, Shanghai, China; 9 F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10 Institute of Oncology Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Schéma studie SATURN Stratifikační faktory: EGFR IHC (pozitivní vs negativní vs neurčitý) Stádium (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) Režim chemoterapie (cis/gem vs carbo/doc vs jiný) Anamnéza kouření (kuřák vs ex-kuřák vs nekuřák) Region 1:1 Dosud neléčený NSCLC n=1949 Non-PD n=889 4 cykly chemoterapie první linie (platinový dublet*) Placebo PD Erlotinib 150 mg/den PD Povinný sběr bioptických vzorků *Cisplatina/paklitaxel; cisplatina/gemcitabin; cisplatina/docetaxel; cisplatina/vinorelbin; karboplatina/gemcitabin; karboplatina/docetaxel; karboplatina/paklitaxel EGFR = receptor epidermálního růstového faktoru; IHC = imunohistochemie Společné primární cíle: Přežití bez progrese (PFS) všech nemocných PFS nemocných s nádory s EGFR IHC+ Sekundární cíle: Celkové přežití (OS) všech nemocných a nemocných s nádory s EGFR IHC+, OS a PFS nemocných s nádory s EGFR IHC–; analýza biomarkerů, bezpečnost, doba do progrese příznaků, kvalita života

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Statistické analýzy Zlepšení přežití bez progrese (PFS) bylo definováno následovně: –25% zlepšení PFS (HR=0,8) u všech nemocných (ITT) –33% zlepšení PFS (HR=0,75) nemocných s EGFR IHC+ 80% síla při dvoustranné 3% hladině významnosti –Bylo nutno hodnotit 731 příhod (progrese či úmrtí) –K okamžiku analýzy bylo zaznamenáno 749 příhod Chyba alfa činila 3 % pro všechny nemocné a 2% pro nemocné s nádory s EGFR IHC+; celkem obvyklých 5%

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) Věk, medián (rozptyl), roky60 (33–83)60 (30–81) Muži / ženy, %73 / 2775 / 25 Stádium IIIB / IV, %26 / 7424 / 76 Rasa kavkazská / asijská / jiná, %84 / 14 / 183 / 15 / 1 ECOG PS 0 / 1, %31 / 6932 / 68 Kuřáci / ex-kuřáci / nekuřáci, %55 / 28 / 1856 / 27 /17 Adenokarcinom / dlaždicový karcinom / jiný, %47 / 38 / 1544 / 43 / 13 Odpověď na předchozí chemoterapii, CR / PR/ SD, %<1 / 42 / 58<1 / 47 / 52 Vstupní charakteristiky CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilizace nemoci

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Přežití bez progrese (PFS)*: všichni nemocní (ITT) 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Doba (týdny) HR=0,71 (0,62–0,82) Log-rank p<0,0001 Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) ErlotinibPlacebo PFS ve 12 týdnech (%)5340 PFS ve 24 týdnech (%)3117 *PFS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze, hodnocení prováděno každých 6 týdnů; ITT = všichni registrovaní nemocní Pravděpodobnost přežití

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Přežití bez progrese (PFS)*: nemocní s nádory s EGFR IHC+ (společný primární cíl) 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Doba (týdny) HR=0,69 (0,58–0,82) Log-rank p<0,0001 Erlotinib (n=307) Placebo (n=311) ErlotinibPlacebo PFS ve 12 týdnech (%)5440 PFS ve 24 týdnech (%)3218 Pravděpodobnost přežití *PFS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze, hodnocení prováděno každých 6 týdnů;

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 % Erlotinib (n=436) Placebo (n=445) p-value Odpověď (CR/PR) 11,9 5,40,0006 Stabilizace nemoci* (SD) 48,645,4NS Kontrola nemoci (CR+PR+SD) 60,650,80,0035 Nejlepší odpověď *≥ 6 týdnů ‡ CR + PR + SD ≥ 12 týdnů Nemocní (%) ErlotinibPlacebo (n=436) (n=445) p<0, , 8 % 27, 4 % 40,8 % 27,4 % Kontrola nemoci ≥12 týdnů ‡

Capuzzo, SATURN, WCLC ,00,4 Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách Všichni Muži Ženy Rasa kavkazská Rasa asijská Adenokarcinom Dlaždicový karcinom Nekuřáci Ex-kuřáci Kuřáci HR (95% CI)n 0,71 (0,62–0,82)884 0,78 (0,66–0,92)654 0,56 (0,42–0,76)230 0,75 (0,64–0,88)744 0,58 (0,38–0,87)128 0,60 (0,48–0,75)401 0,76 (0,60–0,95)359 0,56 (0,38–0,81)152 0,66 (0,50–0,88)242 0,80 (0,67–0,97)490 0,60,81,2 Ve prospěch erlotinibuVe prospěch placeba HR

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Ocelkové přežití (OS)*: všichni nemocní (ITT) Doba (měsíce) Pravděpodobnost přeřití 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) 11,012,0 *OS je měřen od okamžiku randomizace do udržovací fáze; ITT = všichni registrovaní nemocní HR=0,81 (0,70–0,95) Log-rank p=0,0088

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Analýza přežití (OS) v podskupinách dle stavu EGFR IHC a mutací EGFR Všichni EGFR IHC+ EGFR IHC- *Mutace EGFR „Divoký“ typ EGFR 0,4 0,6 0,81,01,2 Ve prospěch erlotinibu Ve prospěch placeba HR 1,61,41,82,0 HR (95% CI)n 0,81 (0,70–0,95)889 0,77 (0,64–0,93)621 0,91 (0,59–1,38)121 0,83 (0,34–2,02) 49 0,77 (0,61–0,97)388 * 67% nemocných s mutací EGFR bylo ve druhé linii léčeno inhibitorem tyrosinkinázy EGFR

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Celkové přežití (OS) nemocných s nádory s „divokým“ typem EGFR ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití Erlotinib („divoký“ typ EGFR) n=199 Placebo („divoký“ typ EGFR) n=189 HR=0,77 (0,61–0,97) Log-rank p=0, ,211,3

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Souhrn dat o bezpečnosti Erlotinib (n=433) Placebo (n=445) Ukončení léčby pro jakoukoli nežádoucí příhodu, %52 Úprava dávky/přerušení léčby pro jakoukoli nežádoucí příhodu, %163 Příhody, které se objevily u ≥10 % nemocných Rash, % stupeň 3/ Průjem, % stupeň 3/ Erlotinib má dobře charakterizovaný profil bezpečnosti; v této studii nebyly zaznamenány nové bezpečnostní signály

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Souhrn dat o kvalitě života HR (95% CI)p Doba do zhoršení kvality života (FACT-L)0,96 (0,79–1,16)0,6530 Doba do zhoršení bezpečnosti0,61 (0,42–0,88)0,0080 Doba do zhoršení kašle0,77 (0,49–1,21)0,2546 Doba do zhoršení dušnosti0,75 (0,48–1,17)0,2054 Doba do potřeby analgetik0,66 (0,46–0,94)0,0199 FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung questionnaire;

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) % nemocných s nejméně jednou léčbou Všechny typy7172 taxany (včetně docetaxelu)3031 antimetabolity (včetně pemetrexedu)2423 antineoplastika1618 inhibitory tyrosinkinázy 1121 platinové deriváty 912 Léčba po studii

Capuzzo, SATURN, WCLC 2009 Závěry Udržovací léčba erlotinibem ve srovnání s placebem významně zlepšila přežití bez progrese (PFS) –oba primární cíle byly splněny se statistickou významností –41% zlepšení PFS –významné zlepšení četnosti odpovědí a kontroly nemoci Významné zlepšení celkového přežití (OS) při léčbě erlotinibem ve srovnání s placebem –není způsoben jen podskupinou nemocných s mutací EGFR Klinický benefit je konsistentní v podskupinách nezávisle na histologii, rase nebo anamnéze kouření Profil snášenlivosti je konsistentní s výsledky předchozích studií –bez nových bezpečnostních signálů –nízká četnost ukončení léčby ve srovnání s placebem Léčba erlotinibem nevedla ke zhoršení kvality života ve srovnání s placebem