Rizika alogenní krevní transfuze Helena Ondrášková Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Brno LF MU Brno

Restriktivní transfuzní strategie Hébert, P.C., Wells, G., Blajchman, M.A., Marshall, J., Martin, C., Pagliarello, G., Tweeddale, M., Schweitzer, I., Yetisir, E.: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group N.Engl.J.Med., 1999, 340, 409-417 počet podaných jednotek krve se zvyšuje Dánsko: liberální transfuzní praxe Norgaard, A.: et al.: Transfusion culture and blood management implementation in a Danish university hospital ICU 10th Annual NATA Symposium, Linz, Austria, 16-17, 2009 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Restriktivní transfuzní strategie Hébert, P.C., Wells, G., Blajchman, M.A., Marshall, J., Martin, C., Pagliarello, G., Tweeddale, M., Schweitzer, I., Yetisir, E.: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group N.Engl.J.Med., 1999, 340, 409-417 počet podaných jednotek krve se zvyšuje Dánsko: liberální transfuzní praxe Španělsko: populace 13%, dárcovství 19%, RBCT 25% signifikantní nárůst po implantaci ULR (2002 – 2006), redukce obsahu Hb Norgaard, A.: et al.: Transfusion culture and blood management implementation in a Danish university hospital ICU 10th Annual NATA Symposium, Linz, Austria, 16-17, 2009 Garcia-Erce,J.A., Campos,A., Muňoz,M.: Blood donation an blood transfusion in Spain (1997-2006): the effects of demographic changes and universal leukoreduction 10th Annual NATA Symposium, Linz, Austria, 16-17, 2009 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Up to date výměna zkušeností mezi jednotlivými odbornostmi 16. – 17. dubna 2009 Linz Network for Advancement of Transfusion Alternatives výměna zkušeností mezi jednotlivými odbornostmi se vztahem k transfuzní medicíně 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Krev je biologický materiál lidského původu biologická revoluce upozornil na rizika, vyplývající z důsledků lidského jednání dřívější revoluce nebyly tak nebezpečné – byly zvratitelné manipulace s živými organizmy může mít irreverzibilní důsledky 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) Williamson,L.M.: SHOT analysis of the first two annual reports BMJ 1999;319:16-19 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) Taylor, C., et al.: SHOT Annual Report 2008 Available at: http://www.shotuk.org 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) inappropriate and unnecessary transfusion (I&U) handling and storage errors (HSE) incorrect blood/component transfused (IBCT) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) transfusion transmitted infection (TTI) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) autologous transfusion related adverse incidents (AAI) transfusion-associated circulatory overload (TACO) transfusion-associated dyspnoea (TAD) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) ALI = TRALI, TACO,TAD transfusion related acute lung injury (TRALI) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

acute transfusion reaction (ATR) Serious hazards of transfusion initiative (SHOT) haemolytic transfusion reaction (HTR) acute transfusion reaction (ATR) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Kumulativní mortalita/morbidita 1996-2008 Total IBCT IU HSE Anti-D ATR HTR TRALI PTP Ta-GvHD TTI TACO TAD auto Death in which transfusion reaction was causal or contributory 125 24 2 18 11 40 13 14 1 Major morbidity probably or definitely attributed to transfusion reaction imputability 2/3 417 109 31 147 46 6 Minor or no morbidity as a result of Transfusion Reaction 4810 3167 73 139 176 782 344 49 34 28 Outcome unknown 15 3 TOTAL *** 5367 3311 76 200 834 396 236 66 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Rizika převodu allogení krve jsou všeobecně známá: technicko-fyzikální biochemicko-metabolická infekční imunologicko-sérologická 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Technicko-fyzikální rizika podchlazení hemolýza mikroagregáty hypervolémie (TACO) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 rychlá krevní transfúze: 1,5 ml/kg/min masivní krevní transfuze: 70 ml/kg ohřívače 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 Mikroagregáty již po několika hodinách skladování krve destičky (dny) leukocyty, fibrin (8.den) různá velikost, skladování, druh konzervačního roztoku: 10 – 200 um konvenční filtry: 170-230um TRALI : nyní jiný mechanizmus vzniku 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 TACO transfusion-associated circulatory overloading 2007 samostatná kategorie transfuzní komplikace po rychlém převodu velkého objemu krve často nerozpoznaná, podceněná hydrostatický plicní edém známky akutního plicního edému a známky kardiální dekompenzace (naplněné jug žíly, ortopnoe, tachykardie) mortalita se různí podle klinického stavu (kardiovaskulárně kompromitovaní pacienti, děti) 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

TAD transfusion-associated dyspnoea 2009 samostatná kategorie transfuzní komplikace dušnost, která neodpovídá charakteristikou ani objemovému přetížení, ani TRALI dif.dg.TRALI, ALI z jiných příčin a TACO je zvláště obtížná u kriticky nemocných s MODS (klinický průběh a odpověď na terapii) neinvazivní echokardiografie, B-typ natriuretického peptidu, invazivní techniky: pravostranná srdeční katetrizace dif.dg. plicních T reakcí: spolupráce klinika a transfuziologa klinické informace, diskuze, rozhodne transfuziolog, systematický a standardizovaný postup, přínos pro stanovení dg, léčbu pro konkrétního pacienta, pro T stanice Gajic,O.: ALI, TRALI or TACO? Division of Pulmonary and Critical Care Medicine,, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, USA 10th Annual NATA Symposium, Linz, Austria, 16-17, 2009 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

storage lesion souhrn biochemických a biomechanických změn pokles Na, vzestup K, pokles 2,3 difosfoglycerátu a ATP Zimrin,A.B., Hess,J.R.: Current issues relating to the transfusion of stored red blood cells. Vox Sang. 2009 Feb;96(2):93-103. Review Dzik,W.: Fresh blood for everyone? Balancing availability and quality of stored RBCs. Transfus. Med. 2008 Aug;18(4):260-5 Metabolické: uvolnění prozánětlivých mediátorů, které pocházejí nejen z cizích krevních elementů, ale také ze skladovacího media Morfologické: změna agregace, alterace tvaru ery, jejich deformace vede k poruchám mikrocirkulace na periferii zvláště během dysoxie

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 “Stáří krve“ Tinmouth A, Fergusson D, Yee IC, Hebert PC: Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion 2006, 46(11):2014-2027 transfuze RBCs skladované déle než 14 / 28 dní jsou spojeny s špatnými výsledky 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 “Stáří krve“ Tinmouth A, Fergusson D, Yee IC, Hebert PC: Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion 2006, 46(11):2014-2027 transfuze RBCs skladované déle než 14 / 28 dní jsou spojeny s špatnými výsledky staré RBCs zvyšují aktivitu polymorfonukleárů, koncentraci superoxidových anionů a IL-8, které mohou být výsledkem proinflamatorních bioaktivních lipidů, které se zvyšují s časem skladování RBCs Zallen G, Moore EE, Ciesla DJ, Brown M, Biffl WL, Silliman CC: Stored red blood cells selectively activate human neutrophils to release IL-8 and secretory PLA2. Shock 2000, 13(1):29-33. 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 “Stáří krve“ Tinmouth A, Fergusson D, Yee IC, Hebert PC: Clinical consequences of red cell storage in the critically ill. Transfusion 2006, 46(11):2014-2027 transfuze RBCs skladované déle než 14 / 28 dní jsou spojeny s špatnými výsledky staré RBCs zvyšují aktivitu polymorfonukleárů, koncentraci superoxidových anionů a IL-8, které mohou být výsledkem proinflamatorních bioaktivních lipidů, které se zvyšují s časem skladování RBCs skladované RBCs jsou spojeny s inflamatorní aktivitou, imunomodulací, alterací tkáňové perfúze a zhoršenou vasoregulací vztah mezi stářím skladovaných RBCs a výsledky zůstává kontroverzní u kriticky nemocných Zallen G, Moore EE, Ciesla DJ, Brown M, Biffl WL, Silliman CC: Stored red blood cells selectively activate human neutrophils to release IL-8 and secretory PLA2. Shock 2000, 13(1):29-33. Zimrin,A.B., Hess,J.R.: Current issues relating to the transfusion of stored red blood cells. Vox Sang. 2009 Feb;96(2):93-103. Review 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 Age of blood – Does is matter? 10th Annual NATA Symposium, Linz, Austria, 16-17, 2009 Yes Dr. Murphy,G.J. (Bristol) No Dr.Fergusson,D.A.(Ottawa) studie o spojení stáří krve s horšími klinickými výsledky jsou retrospektivní a observační důkazy jsou na úrovni 2, příčinná souvislost nebyla prokázána chybí velká randomizovaná studie, stále trvají nevyřešené klinické a metodologické sporné body 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 “Stáří krve“ poslední studie: trauma, RBCs, délka skladování > 28 dní, vyšší výskyt hluboké žilní trombózy a MOF s následkem smrti Spinella,P.C. et al.: Duration of red blood cell storage is associated with increased incidence of deep vein thrombosis and in-hospital mortality in patients with traumatic injuries Critical Care 2009, 13:R151 doi:10.1186/cc8050 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 Infekční rizika Historicky nejnižší riziko bakteriální virové parazitární priony Latentní perioda mezi nákazou virem a objevením se protilátek za 6 týdnů i více 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Bakteriální kontaminace 2.nejčastější příčina úmrtí po podání krevní transfuze produkty erytrocytů: - vzácně Y.enterocolitica, P.fluorescens, P.putida, Psychrophilic pseudomonas, E.cloacae, E.herbicola, C. jejuni,. - fatální 1: 10 miliónu produkty destiček - teplota skladování 22 + - 20C - náchylné k pomnožení baktérií - život ohrožující sepse 1:100 000 příjemců - smrt 1:500 000 příjemců inaktivace patogenů – RBCs: pouze preklinické pokusy - destičky: vysoce účinná: amotosalen, , UV ozáření - plazma: řada technik, detergenty, methylenová modř, amotosalen, riboflavin US FDA: Revisions to labeling and storage requirements for blood and blood components. Federal Registr 2003,68, 95 Center for Disease Control and Prevention: Fatal Bacterial Infection Associated with Platelet Transfusion. US 2004, MMWR 2005, 54, 168 - 170

Objevení se nového patogenu Human Herpes Virus-8 (HHV-8) Kaposiho sarkom Hepatitis G Virus/GB Virus C (HGV/GBV-C) fulminantní selhání jater Transfusion-Transmitted virus (TTV) hepatitis non A-G hepatotropními viry virus západní nilské horečky SENV-H potransfuzní hepatitis Borna virus fatální encefalitída, původně identifikován u koně SARS virus virus ptačí chřipky Chikungunya virus v Itálii 2009 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 Priony Gregori, L., et al.: Reduction of transmissible spongiform encephalopathy infectivity from human blood cells with prion protein affinity ligands Transfusion, 2006, 46, 1152-61 Creutzfeldt – Jacob choroba vCJD patří mezi nejzáhadnější choroby století zkoušeny „filtry“ k odstranění prionových proteinů z ery v UK neexistují „filtry“ pro odstranění prionů z plazmy, destiček a plné krve 2.referovaný případ z dárcovské krve podané v 1999, restrikce, pokles dárců o 20%, otázka účinnosti leukoredukce Peden,A.H., et al.: Preclinical vCJD after blood transfusion in a PRNP codon 129 heterozygous patient Lancet, 2004, 364, 527 - 9 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Imunologicko-sérologická rizika Niels Jerne: „Krev člověka je jako otisky jeho prstů, nejsou dva typy krve, které jsou přesně stejné“ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1984 "for theories concerning the specificity in development and control of the immune system and the discovery of the principle for production of monoclonal antibodies" 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

TRIM transfusion related immunomodulation Opelz,G., et al.: Effect of blood transfusions on subsequent kidney transplants Transplant Proc., 1973, 5, 253-259 podání alogenní transfuze = imunomodulace zejména imunosuprese odpovědný substrát = leukocyty 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Mechanizmus imunosuprese apoptoza anergie NK buněčná suprese Th2 polarizace mikrochimérizmus 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Mechanizmus imunosuprese apoptoza anergie NK buněčná suprese Th2 polarizace mikrochimérizmus k nejmasivnější apoptóze dochází během prvních 7 dní skladování, za 14 dní podlehne 70% apoptóze (neleukoredukované) destičky: 60% apoptotických buněk již 4.den Chimérizmus: jev, kdy buňky a/nebo části molekul z geneticky rozdílných jedinců spolu existují v jenom těle nebo jedné molekule buňky a antigeny dárce přežívají u příjemce transfuze MIKROCHIMÉRIZMUS smíšená buněčná populace

Klinická manifestace, cíl imunologické reakce cíl: typ reakce erytrocyty hemolytická reakce leukocyty febrilní reakce, plicní infiltráty trombocyty potransfuzní purpura IgA anafylaxe IgG, IgM, IgA kopřivka, horečka 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Imunosuprese: následky perioperační infekce - předchozí studie jednoznačně prokázaly, že transfuze krve významně zvyšuje riziko infekční komplikace Tailor,R.W.: Red blood cell transfusion and nosocomial infections in critically ill patiens. Crit.Care Med., 2006, 34, 2302-2308 V roce 2006 Vamvakas zkontroloval výsledky všech randomizovaných studií, všechny studie uváděly zvýšený výskyt pooperačních infekcí, co se týká leukoredukce, byly výsledky studií protichůdné Vamvakas,E.C.: Pneumonia as a complication of blood product transfusion in the critically ill: transfusion-related immunomodulation (TRIM) Crit.Care Med., 2006, 34 (5 suppl), 151-159 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Imunosuprese: následky perioperační infekce NATA 2009: zvýšené riziko infekce je hlavně obecně u operací s vysokým rizikem bakteriální kontaminace - po operacích střeva - po operacích otevřených zlomenin u nekontaminovaných operací není spojena s infekčními komplikacemi (?) recidivy nádorů – gastrointestinální tumory elektivní resekce primárního kolorektálního ca: perioperační BT + následný rozvoj pooperační infekce = významný nezávislý faktor zhoršující prognózu v.c. BT per se nemá vztah k prognoze není spojena s horší prognozou u resekcí solidních tumorů (?) reaktivace latentních infekcí příjemce Hans Jørgen Nielsen, Hvidovre, Dánsko, Transfusion-Associated Immune Modulation 10th Annual NATA Symposium, Linz, Austria, 16-17, 2009

TRALI transfusion-related acute lung injury 1985: definice - respirační distress s hypoxemií a hypotenzí - bez známek tekutinového přetížení - s časovou souvislostí s podáním TRF přípravků s obsahem plazmy do 6 hod od podání incidence: 1:5000 Popovsky, M.A., Moore, S.B.: Diagnostic and pathogenetic considerations in transfusion-related acute lung injury. Transfusion, 1985; 25: 573-577

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 TRALI – co dnes víme život ohrožující transfuzní příhoda: 5%, ale nejčastější příčina úmrtí dg je podceněna dramatický klinický průběh, podobající se ARDS liší se časovou souvislostí s podáním TRF přípravku do 6 hodin množství hypotéz o patogenezi TRALI se může objevit po jakémkoli typu krevního produktu po malém množství – menším než jedna jednotka TRALI dg: protilátky proti granulocytům a/nebo lymfocytům v krvi dárce se podaří prokázat v 80% význam pro další příjemce 6.sympozium CSBM Jihlava 2010

Závěr existuje reálně riziko smrti po podání allogení krevní transfuze infekční riziko: historické minimum: * latentní perioda (diagnostické okno) * kontaminace * nová infekční agens centrum zájmu: imunomodulace mechanismus: neobjasněn perioperační transfuse zvyšuje riziko pooperačních komplikací u operací s vysokým rizikem bakteriální kontaminace * velké střevní operace * operace otevřených zlomenin

Závěr 3 nové kategorie: * inappropriate and unnecessary transfusion (I&U) * handling and storage errors (HSE) * transfusion-associated dyspnoea (TAD) vztah mezi „storage time“ RBCs a outcome zůstává kontroverzní leukodeplece se zatím doporučuje, ale nenařizuje není korelace mezi výsledky leukoredukce a náklady na ní stále chybí indikační kritéria k podání transfuzí

6.sympozium CSBM Jihlava 2010 ..stačí jedna a jsi mrtvý.. 6.sympozium CSBM Jihlava 2010