® Klí č ová role tepové frekvence v ICHS Frans van Mieris 1635

® Role tepové frekvence v ICHS l Pathofyziologické aspekty: TF je u č ujícím faktorem spot ř eby kyslíku l Klinický d ů kaz: antiischemický efekt Beta blok. a Ca antag spo č ívá hlavn ě ve sní ž ení TF Hlavní příčiny ischemie Nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární prognosy l l Pathofyziologické aspekty : rozvoj aterosklerózy l l Epidemiologická data: vztah mezi TF a morbiditou/mortalitou l l Klinický důkaz : snížení TF může snížit přežití

® MYOCARDIAL O2 DEMAND DIASTOLIC TIME HEART RATE O2 consumption Dyastolic time TF jako klí č ový faktor myokardiální ischemie

® Better balance O 2 demand supply PREVENTION OF ANGINA Oxygen consumption Diastolic perfusion time Metabolic demand Subendocardial flow Number of contractions/ min Diastolic duration/ beat P ř ínos sní ž ení TF u kardiaka

® TF: vliv na vývoj ICHS  CORONARY EVENTS Endothelial damage  Plaque disruption  Atherosclerosis Hemodynamic stress Shear stress Wall stress Atherotrombosis HR

® Tepová frekvence a ruptura koronárního plátu Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001;104:

® Epidemiologické d ů kazy l TF jako klíčový faktor délky přežití l Epidemiologické důkazy o TF jako rizikovém faktoru Populace celkově Starší pacienti Hypertonici Pacienti po IM Po revaskularizaci Patienti se srdečním selháváním ICHS pacienti

® < > 75 SD from MI Relative risk Jouven X, et al. N Enlg J Med. 2005;352:1951. TF je rizikový faktor náhlé smrti u všeobecné populace Heart rate (bpm)

® Cumulative survival Years after enrollment Adjusted survival curves for overall mortality Diaz A et al. Eur Heart J. 2005;26(10): Cumulative survival Years after enrollment Heart rate <62 bpm >83 bpm Adjusted survival curves for cardiovascular mortality TF jako rizikový faktor u pacient ů s ICHS

®  HR (beats/min) alprenolol metoprolol propranolol timolol propranolol sotalol practolol oxprenolol pindolol oxprenolol  Mortality (%) Kjekshus, European Heart Journal Supplements, 1999 Reduction in Resting Heart Rate (beats.min -1 ) TF  vs mortalita  s  -blockery post IM

® Cíle sní ž ení TF Ref: 1. A.Hozowa et al. AJH. 2004;17: Jouven, Jouven X, et al. N Enlg J Med. 2005;352: Diaz A et al. Eur Heart J. 2005;26: Heidland, Strauber, Circulation Heart rate (bpm) Cardiovascular risk Optimal heart rate Procoralan therapeutic benefit Procoralan heart rate reduction Expected heart rate of target population  Disruption of coronary plaque 4  Sudden death 2  Overall mortality 3  Cardiovascular mortality 1

® Sní ž ení TF prodlu ž uje ž ivot RR indicates % of change of risk per unit of covariate Baseline HR: 1.5% mortality increase per 1 bpm HR reduction: 2% mortality reduction per 1 bpm CIBIS II, Circulation, 2001:103:1428.

®   Klíčová role TF v ICHS   Optimální TF   Prediktivní hodnota TF při stanovení rizika   Přínos snížení TF Procoralanem

® TF v systémech stanovení rizikových faktor ů l l TF by měla být zahrnuta do systému stanovení rizika, protože je Prediktivní (doloženo velkým počtem epidemiologických studií) Jednoduchá (součást běžného klinického vyšetření) Levná (nevyžaduje zvláštní vybavení) Snadno hodnotitelná Užitečná při monitoraci klinického zlepšení

® TIMI risk Score for STEMI Morrow DA et al, Circulation. 2000;102:2031–2037.

® Cooper Clinic Mortality Risk Index l Založen na klasických rizikových faktorech:  Klidová TF  TK  Lipidogram  Kardiorespirační zdatnost l Rozdělení TF  Optimální ………….< 59  Hraniční ……  Vysoká ………………..> 80 l Prospektivní studie u mužů (bez ICHS,CPM,Ca, letých, sledovaní více než 20 let l Tf byla hodnocena stejně jako hypertenze = 2 body I. Janssen et al. Am J Prev Med 2005;29(3)

® I f kanál je specifický cíl pro snížení TF DiFrancesco D. Curr Med Res Opin. 2005;7: Vazebné místo

® Selektivní I f inhibice 0 mV -40 mV -70 mV Slows diastolic depolarization slope Procoralan Redukce TF  RR Na + K+K+ Adapted from: Thollon C et al. Br J Cardiol. 1995;112:37-42.

® Procoralan: optimální snížení TF v závislosti na vstupní hodnotě TF Data in file Heart rate (bpm) in baseline HR  from baseline (bpm) Procoralan 5 mg Procoralan 7.5 mg

® Klinická účinnost

® 2.5 mg bid 10 mg bid 5 mg bid Placebo bid Randomization 2 weeks1 week3 months1 week 10 mg bid Open label Placebo bid 10 mg bid Randomizatio n ETT 2 to 7 d Procoralan vs placebo (n = 360) Borer et al, Circulation 2003

® Procoralan snižuje TF At restPeak exercise 5 mg bid placebo * *P<0.05 vs placebo n=360 Change in heart rate reduction (Beats per minute) At trough Borer J et al. Circulation. 2003;107:

® Hlavní anti-ischemický účinek Borer J et al. Circulation. 2003;107: Increase in time to limiting angina (After 2 weeks of treatment) Increase in time to limiting angina (After 2 weeks of treatment) Changes in time to 1-mm ST-segment depression (After 2 weeks of treatment) * * * * (s)(s) (s)(s) 10 mg bid ® 5 mg bid placebo * (s)(s) (s)(s) *P< mg bid ® 5 mg bid *P=

® studie INITIATIVE : Procoralan : účinnost vs atenolol (n = 939) 25 mg od placebo ate 50 mg od (n=307) Pro 5 mg bid (n=315) Pro 5 mg bid (n=317) placebo 50 mg od placebo ate 100 mg od Pro 7.5 mg bid Pro 10 mg bid M1 ETT Randomisation (n=939) M4 ETT Wash-out 2-7 days Run-in 7 days Run-out 14 days 1 month3 months Pre-selection Mo ETT

® Hlavní anti-ischemický účinek EquProlence limits Procoralan vs atelonol (at trough) - 35 sec + 35 sec 0 atenolol 100 mg P< P for noninferiority P< Time to 1-mm ST-segment depression Total exercise duration Time to limiting angina 7.5 mg Tardif JC et al. Eur Heart J. 2005;26:

® Antianginózní účinek Procoralanu atenolol 100 mg 7.5 mg Reduction in angina attack frequency (After 4 months of treatement) Baseline Baseline Angina attack (nb/week) Tardif JC et al. Eur Heart J. 2005;26:

® Diabetici Heart rate reduction OverallDiabetics Baseline Procoralan (3-4 months) BASELINE % -15% % Decrease in angina attacks Resting heart rate (bpm) Angina attacks (nb per week) OverallDiabetics % BASELINE Data on file. Submitted BCS. 2006

® Účinnost Procoralanu vs amlodipin (n = 1195) placebo amlodipine 10 mg od (n = 404) Procoralan 7.5 mg bid (n = 400) Procoralan 10 mg bid (n = 391) M1 ETT Randomisation (n=1195) M3 ETT Wash-out 2-7 days Run-in 7 days 3 months Pre-selection (n=1693) M0 ETT M2 ETT

® Anti-ischemický účinek vs blokátory Ca kanálů Change in time to 1-mm ST-segment depression amlodipine 10 mg 7.5 mg P<0.001 P for noninferiority Sec Data on file. Presented at the ESC Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 878.

® Dlouhodobá účinnost

® Přetrvávání účinnosti při dlouhodobém podávání (nad 12 měsíců) Reduction in anginal attacks (number/week) mg7.5 mg Baseline 12 months Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 876.

® Procoralan udržuje kontraktilitu myokardu Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage BS, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;32: LV pressure reduction during exercise (%/placebo) propranolol -3.4% NS vs baseline -35.8% * P<0.001 *

® Mor B idity-mortality E v A l U ation of T he I f inhibitor Procoralan in patients with CAD and left ventric UL ar dysfunction CL