Kontrolou angiogeneze ke kontrole růstu nádoru

Obsah Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru Selektivní vazba bevacizumabu na VEGF má několik účinků regrese nádorové cévní sítě inhibice růstu nových cév snížení propustnosti zbývajících cév Bevacizumab v první linii léčby prokázanou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit Pokračujte v léčbě bevacizumabem, prodlužte inhibici angiogeneze a zachovejte kontrolu růstu nádoru Souhrn

Angiogeneze je klíčovým faktorem růstu nádoru

Angiogeneze je klíčovým faktorem vzniku mnoha typů nádorů1 Nádor o velikosti >2 mm v průměru potřebuje ke svému přežití a růstu nezávislé cévní zásobení1–4 1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990

Pokračující exprese VEGF3 VEGF je časný a persistentní faktor podporující nádorovou angiogenezi1–4 VEGF VEGF bFGF TGFβ-1 VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Pokračující exprese VEGF3 K tvorbě nových cév potřebuje nádor trvale VEGF5 VEGF je trvale exprimován po celou dobu progrese nádoru, a to i v době kdy jsou aktivovány sekundární signální cesty2,3,6,7 1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

Angiogeneze je zprostředkována interakcí mezi VEGF a jeho receptory1–5 Interakce mezi ligandem VEGF a receptory pro VEGF je klíčovým mediátorem angiogeneze VEGF Receptor VEGF Podporuje přežití existujících endotelových buněk1,2,6–8 Přispívá k cévním abnormalitám1,2,6,7,9 Stimuluje růst nových cév1,2,6–8,10 Zvyšuje propustnost cév11,12 1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002

Vysoká hladina VEGF souvisí se špatnými klinickými výsledky1–13 Kratší celkové přežití6,12 Častější progrese nemoci1,4,9 Vysoká hladina VEGF Špatná prognóza5–8,14 Vyšší riziko relapsu6,8 Zvýšená propustnost cév4 1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. O’Byrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997 7 7

Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru

Bevacizumab se selektivně váže na VEGF, inhibuje angiogenezi a kontinuálně kontroluje růst nádoru1,2 Receptor VEGF Bevacizumab brání vazbě VEGF na receptory1,2 Bevacizumab má dlouhý eliminační poločas (přibližně 20 dní) což může přispívat k trvalé kontrole růstu nádoru3 1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf 9 9

Selektivní inhibice VEGF podporuje možnost kombinované léčby a zabraňuje „necílové“ toxicitě1–6 Selektivní inhibice VEGF může přispívat k možnosti kombinovat bevacizumab s chemoterapií1–4 zabránit projevům „necílové“ toxicity, kterou pozorujeme při strategiích, které inhibují více signálních cest3–6 1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. Jain, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6. Verheul, Pinedo. Nat Rev Cancer 2007

Bevacizumab může být účinně kombinován s konvenční léčbou1–11 První linie metastatický kolorektální karcinom Prokázaná účinnost při kombinaci s První linie nemalobuněčný plicní karcinom Prokázaná účinnost při kombinaci s První linie metastatický karcinom prsu Prokázaná účinnost při kombinaci s První linie metastatický karcinom ledviny Prokázaná účinnost při kombinaci s Režimy s platinou Paklitaxel Kapecitabin Kapecitabin 1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Escudier, et al. Lancet 2007; 5. Miller, et al. NEJM 2007; 6. Grothey, et al. JCO 2008; 7. Tebbutt, et al. JCO 2010; 8. Sobrero, et al. Oncology 2009; 9. Fuchs, et al. JCO 2007; 10. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 11. Robert, et al. JCO 2011 11 11

Bevacizumab má řadu účinků, které přispívají k vyšší účinnosti léčby ve srovnání s konvenčními léky1–20 Regrese existující nádorové cévní sítě1–3 Inhibice růstu nových cév1–3,8 Snížení propustnosti přetrvávájících cév11–13 Konsistentně vyšší četnost odpovědí4–7 Pokračující kontrola růstu nádoru8–10 Redukce ascitu a výpotků2,3,11,14–20 1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009 12 12

Regrese nádorové cévní sítě

Bevacizumab vede k regresi existující nádorové cévní sítě1–2 Bez bevacizumabu S bevacizumabem 1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002 14 14

Redukce nádorové cévní sítě je spojena se zmenšením nádoru Regrese nádorové cévní sítě1-6 Snížená hustota mikrocév1,2,4–7 Zmenšení nádoru8 Snížení průtoku krve nádorem, váhy a objemu nádoru2,4,6,8 1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 2. Tobelem. Targ Oncol 2007; 3. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 4. Willett, et al. Nat Med 2004; 5. Lee, et al. Cancer Res 2000; 6. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 7. Tong, et al. Cancer Res 2004; 8. Rowe, et al. J Pediatr Surg 2000

Preklinický důkaz 1: podání protilátky proti VEGF antibody je spojeno s významnými efekty již po zahájení léčby1 K zobrazení ex vivo nádorové cévní sítě byla použita počítačová mikro-angiografie u modelu s xenoimplantátem lidského kolorektálního karcinomu při léčbě protilátkou G6-31 proti VEGF Během 48 hodin po podání G6-31 byla patrná významná redukce objemu cév i nádoru1 Kontrola Anti-VEGF 1. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009 Obrázek použit se souhlasem O’Connor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:6674–82, Figure 1B

Preklinický důkaz 2: pokles hustoty mikrocév1 Kontrola Anti-VEGF léčba Účinek bevacizumabu* na hustotu mikrocév byl studován u imunodeficientní myši s lidským adenokarcinomem tlustého střeva (LS174T).1 Zvířatům podán intraperitoneálně nebo intravenózně bolus 0,2 ml bevacizumabu (492g/ml) nebo fyziologického roztoku. Měření prováděna v různých časem mezi 6 hodinami a 11 dny po léčbě. Ve srovnání s kontrolami vedla anti-VEGF léčba k významnému (p<0,05) poklesu propustnosti nádorových cév a cévního objemu v nádoru LS174T a k rychlé regresi cév. Před léčbou Den 3 Den 7 Obrázek z Yuan F, et al. PNAS USA 1996;93(25):14765–70. Copyright 2009 National Academy of Sciences, USA 1. Yuan, et al. PNAS USA 1996 * Preklinický účinek byl pozorován při užití A4.6.1, myší obdoby bevacizumabu.

Preklinický důkaz 3: významný pokles váhy nádoru1,2 Vliv bevacizumabu na hmotnost nádoru Hmotnost nádoru (gramy) Kontrola Bevacizumab Bevacizumab Bevacizumab 5 mg/kg 0,5 mg/kg 0,05 mg/kg Myším Rag2 KO; hum-X VEGF KI implantovány xenoimplantáty lidského plicního karcinomu (Calu-6)1. Po 24 hodinách zvířatům podán intraperitoneálně bevacizumab v dávce 5,0; 0,5 a 0,05 mg/kg, dvakrát týdně, 35 dní. Ve srovnání s kontrolami vedl bevacizumab ve všech dávkách k poklesu hmotnosti nádoru, při dávce 5 mg/kg byl rozdíl signifikantní (p<0,001). * p<0,001 Upraveno se souhlasem Yeung YA, et al. Cancer Res 2010;70:3269–77, Figure 4B 1. Yeung, et al. Cancer Res 2010; 2. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010 19 18

Důkazy ze studií fáze I: snížení průtoku krve nádorem a objemu krve1 Šesti nemocným s primárním lokálně pokročilým adenokarcinomem konečníku podán bevacizumab v dávce 5 mg/kg, po 2 týdnech pokračováno kombinaci bevacizumab plus 5-FU a zevní radioterapie. Operace provedena v odstupu 7 týdnů po dokončení léčby. U čtyř z pěti hodnocených nemocných snížil bevacizumab průtok krve o 40 – 44 % a objem krve v nádoru o 16–39 % U jednoho nemocného prokázána sigmoideoskopií provedenou 12 dní po prvním podání bevacizumabu více než 30% regrese nádoru Vliv bevacizumabu na průtok krve (A) a objem krve (B) Průtok krve (ml/min/100 g tkáně) Objem krve (ml/100 g tkáně) Před léčbou Den 12 Pacient 1. Willett, et al. Nat Med 2004 Plné čáry zobrazují významnou (p<0,05) redukci Obrázek použit se souhlasem Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):145–7, copyright 2004

Inhibice růstu nových cév

Bevacizumab inhibuje růst nových cév1–2 Bez bevacizumabu S bevacizumabem 1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008

Inhibice růstu nových cév vede ke zpomalení růstu nádoru1–2 Potlačená angiogenní aktivita2 1. Tobelem. Targ Oncol 2007; 2. Borgström, et al. Cancer Res 1996; 3. Borgström, et al. Prostate 1998; 4. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010

Preklinický důkaz 1: zpomalení růstu nádoru1 Myším byly implantovány xenoimplantáty lidského kolorektálního karcinomu (SW620)1. Dvakrát týdně po dobu 3 týdnů nebo do ukončení studie byla podávána protilátka proti VEGF: byly použity anti-VEGF protilátky B20-4.1 a B20-4.1.1 jako obdoba bevacizumabu. Léčba anti-VEGF protilátkou ve srovnání s kontrolami: inhibice nádoru byla účinnější pokud léčba pokračovala delší dobu, bylo to spojeno s významně (p<0,05) prodlouženým přežitím ve srovnání s kontrolními zvířaty *Léčba 3 týdny †Léčba do konce studie. Redukce růstu nádoru při delší anti-VEGF léčbě1 Průměrný objem nádoru (mm3) Dny Dlouhodobá léčba† Krátkodobá léčba* Kontrola Větší prodloužení přežití u zvířat léčených déle1 Zvířata pokračující ve studii (%) Dny Kontrola anti-VEGF do konce studie anti-VEGF 3x anti-VEGF 3x 1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010 Grafy použity se souhlasem Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and B

Inhibice růstu nových cév vede ke kontinuální kontrole růstu nádoru1–5 Bez bevacizumabu S bevacizumabem 1. Blazer, et al. JCO 2008; 2. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 3. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 4. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 5. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008

Snížení propustnosti zbývajících cév 25

Bevacizumab snižuje propustnost cév indukovanou VEGF1–3 (snížení propustnosti cév bývá označováno též jako normalizace cévní sítě) Bez bevacizumabu S bevacizumabem 1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Yuan, et al. PNAS USA 1996: 3. Brasch, et al. J Magn Reson Imaging 1997

Snížení propustnosti zbývající cévní sítě má protinádorový účinek1,2 Redukce průměru cév4 Snížení propustnosti cév1–4 Snížení propustnosti cév5,6 Snížení mezibuněčného tlaku tekutin1–3 1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010

Preklinický důkaz 1: snížení propustnosti cév1 Endotelové buňky lidské pupeční šňůry kultivované do vytvoření souvislé vrstvy na polyesterových membránách pokrytých želatinou byly vystaveny nádorovému VEGF s bevacizumabem nebo bez bevacizumabu1 Propustnost jednobuněčné vrstvy byla stanovena pomocí difuze fenolové červeni během 60 minut ve srovnání s difuzí přes membránu bez buněk. 1 Bevacizumab redukoval cévní propustnost v přítomnosti VEGF získaného z buněčné linie lidského karcinomu prsu (MDA-MB231)1 Procento propustnosti * p<0,05 Graf z Molecular Oncology, 4, Prager GW, 150-60, Copyright 2010, se souhlasem Elsevier 1. Prager, et al. Mol Oncol 2010

Preklinický důkaz 2: snížená propustnost cév, pleurální výpotek a ascites1 Novozélandským králíkům podány nitrožilně bevacizumab nebo vehikulum a v odstupu 30 minut intrapleurálně injekce talku nebo nitrátu stříbra1 Propustnost cév hodnocena měřením koncentrace Evansovy modři v pleurální tekutině v různých obdobích až 7 dní po injekci Bevacizumab během 3 dní významně (p=0,034) snížil propustnost cév Účinek bevacizumabu na propustnost pleurálních cév Pleurální výpotek indukovaný talkem Pleurální výpotek indukovaný nitrátem stříbra Pleurální tekutina* (µg)  Bez bevacizumabu  S bevacizumabem Účinek bevacizumabu objem pleurální tekutiny Objem pleurální tekutiny (ml) Pleurální výpotek indukovaný talkem Pleurální výpotek indukovaný nitrátem stříbra Dny Bez bevacizumabu S bevacizumabem Data neuvedena ‡ p < 0,05 *Měřeno koncentrací Evansovy modři. Graf z Ribeiro SC, et al. Respirology;14:1188-93. ©2009. Se svolením John Wiley & Sons, Inc. Objem pleurální tekutiny a skóre makroskopických pleurálních adhezí byly ve srovnání s kontrolami redukovány též u zvířat léčených bevacizumabem. dle těchto nálezů může bevacizumab v tomto modelu snížit množství pleurálního výpotku a ascitu. 1. Ribeiro, et al. Respirology 2009 30 29

Bevacizumab v první linii léčby prokázanou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit

Regulatorní primární cíl PFS4* Bevacizumab v první linii prodlužuje kontrolu nemoci ve srovnání se samotnou konvenční léčbou1–4 Bevacizumab prokázaa významný klinický benefit v několika klíčových studiích IFL = irinotekan/5-fluorouracil/ CP = karboplatina/paklitaxel IFN = interferon leukovorin Primární cíl OS1 Primární cíl OS2 Primární cíl PFS3 Regulatorní primární cíl PFS4* Metastatický karcinom ledviny Metastatický kolorektální karcinom Metastatický karcinom prsu HR = 0,79 (p = 0,003) Měsíce Nemalobuněčný plicní karcinom Placebo Bevacizumab + IFL + IFL CP Bevacizumab + CP Paklitaxel Bevacizumab + paklitaxel IFN Bevacizumab + IFN HR = 0,660 (p < 0,0001) HR = 0,483 (p < 0,0001) HR = 0,63 (p = 0,0001) Ve studii AVOREN4 bylo původním primárním cílem zhodnocení celkového přežití. K sekundárním cílům patřilo zhodnocení přežití bez progrese a bezpečnosti. Protože v průběhu studie bylo registrováno použití nových aktivních léků, které mohly celkové přežití ovlivnit, souhlasily regulatorní orgány, že hlavním hodnocením účinnosti bude přežití bez progrese OS = celkové přežití, PFS = přežití bez progrese 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007 32 31

Inhibice angiogeneze bevacizumabem v první linii prodlužuje kontrolu růstu nádoru ve srovnání se samotnou konvenční léčbou1–4 V klíčových studiích vedlo přidání bevacizumabu ke konvenční léčbě k prodloužení přežití bez progrese o 38 až 97 % ve srovnání se samotnou konvenční chemoterapií1–4 Přežití bez progrese u různých typů nádorů Metastatický kolorektální karcinom Metastatický karcinom prsu Nemalobuněčný plicní karcinom Metastatický karcinom ledviny Placebo Bevacizumab + IFL + IFL (n = 411) (n = 402) CP Bevacizumab + CP (n = 433 (n = 417) Paklitaxel Bevacizumab + paklitaxel (n = 354) (n = 368) IFN Bevacizumab + IFN (n = 322) (n = 327) HR = 0,66 (p = 0,003) HR = 0,54 (p < 0,0001) HR = 0,483 (p < 0,0001) HR = 0,63 (p = 0,0001) Měsíce Měsíce Měsíce Měsíce IFL = irinotekan/5-fluorouracil/ CP = karboplatina/paklitaxel IFN = interferon leukovorin 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Gray, et al. JCO 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Escudier, et al. Lancet 2007 33 32

Inhibice angiogeneze bevacizumabem v první linii má vyšší protinádorový účinek než samotná konvenční léčba1–4 V klíčových studiích vedlo přidání bevacizumabu ke konvenční léčbě ke zvýšení četnosti odpovědí o10 až 25 %* ve srovnání se samotnou konvenční chemoterapií1–4 Placebo Bevacizumab + IFL + IFL (n = 411) (n = 402) CP Bevacizumab + CP (n = 392 (n = 381) Paklitaxel Bevacizumab + paklitaxel (n = 243) (n = 229) IFN Bevacizumab + IFN (n = 289) (n = 306) Procento Vyšší četnost odpovědí pří léčbě bevacizumabem Metastatický kolorektální karcinom Metastatický karcinom prsu Nemalobuněčný plicní karcinom Metastatický karcinom ledviny (p = 0,004) (p < 0,001) (p<0,0001) (p = 0,0001) IFL = irinotekan/5-fluorouracil/ CP = karboplatina/paklitaxel IFN = interferon leukovorin *Data udávají absolutní vzestup četnosti odpovědí 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Klencke, et al. ASCO 2008 (Abstract and poster); 3. Sandler, et al. NEJM 2006; 4. Escudier, et al. Lancet 2007 34 33

Bevacizumab v první linii prokazatelně přináší benefit přežití (celkové přežití a/nebo přežití bez progrese) u různých typů nádorů1–4 První linie metastatický kolorektální karcinom prokázaný benefit celkového přežití HR 0,660 (p<0,0001)  nemalobuněčný plicní karcinom HR 0,79 (p<0,003) metastatický karcinom prsu prokázaný benefit přežití bez progrese HR 0,483 (p<0,0001) metastatický karcinom ledviny HR 0,63 (p<0,0001) 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Sandler, et al. J Thorac Oncol 2010; 3. Gray, et al. JCO 2009; 4. Escudier, et al. Lancet 2007

Pokračování v léčbě bevacizumabem - prodloužení inhibice angiogeneze a zachování kontroly růstu nádoru

VEGF je exprimován trvale během celého růstu a vývoje nádoru1–5 bFGF TGFβ-1 VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Trvalá exprese VEGF3 VEGF je trvalé exprimován během progrese nádoru a podporuje nádorovou angiogenezi i v době, kdy jsou aktivovány sekundární signální cesty2,3,6,7 1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

Cílení inhibice signální cesty VEGF bevacizumabem je prokázanou strategií protinádorové léčby VEGF je exprimován kontinuálně a je geneticky stabilní1,2 Geneticky stabilní VEGF VEGF Bevacizumab 1. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 2. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004 38 37

Prolongovaná inhibice angiogeneze bevacizumabem prodlužuje kontrolu nádoru během doby1–3 Inhibice VEGF a první linii a dále pokračující je základní strategií v léčbě nemocných s metastatickým onemocněním1–6 Bevacizumab v první linii: dosažení kontroly nádoru Pokračující léčba bevacizumabem: udržení kontroly nádoru 1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005

Preklinický důkaz 1: prolongovaná inhibice angiogeneze bevacizumabem vede k dlouhodobé kontrole růstu nádoru1 Myším byly implantovány xenoimplantáty lidského kolorektálního karcinomu (SW620)1. Dvakrát týdně po dobu 3 týdnu nebo do ukončení studie byla podávána protilátka proti VEGF: byly použity anti-VEGF protilátky B20-4.1 a B20-4.1.1 jako obdoba bevacizumabu. Léčba anti-VEGF protilátkou ve srovnání s kontrolami: inhibice nádoru byla účinnější pokud léčba pokračovala delší dobu *Léčba 3 týdny †Léčba do konce studie. Redukce růstu nádoru při delší anti-VEGF léčbě1 Průměrný objem nádoru (mm3) Dny Dlouhodobá léčba† Krátkodobá léčba* Kontrola Data zobrazena do doby než ve studii zůstalo < 50 myší. Větší prodloužení přežití u zvířat léčených déle1 Zvířata pokračující ve studii (%) Dny Kontrola anti-VEGF do konce studie anti-VEGF 3x Grafy použity se souhlasem Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887–900, Figures 2A and B 1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010

Studie fáze III ukazují, že pokračování léčby bevacizumabem až do progrese nemoci prokazatelně přináší klinický benefit1–6 Konvenční režimy Léčba bevacizumabem pokračující do progrese Vzhledem k trvalé expresi VEGF a možnému obnovení růstu cév… byly klíčové studie navrženy s pokračováním léčby bevacizumabem do progrese nebo nepřijatelné toxicity1–6 se doporučuje aby léčba bevacizumabem pokračovala až do progrese základního onemocnění7 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Saltz, et al. ASCO 2007 (Abstract, poster and oral presentation); 3. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 4. Miller, et al. NEJM 2007; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Avastin Summary of Product Characteristics

Předčasné ukončení léčby bevacizumabem může negativně ovlivnit klinickou účinnost1,2 Ve studii NO16966 bylo významné prodloužení střední doby přežití bez progrese pozorováno především v podskupině nemocných, u kterých léčba bevacizumabem pokračovala až do progrese1,2 Celá populace (menší prodloužení přežití bez progrese1) Střední přežití bez progrese 9,4 vs 8,6 měs. Poměr rizik 0,89 97,5% interval spolehlivosti 0,73-1,08; p=0,1871 Bevacizumab + FOLFOX4 n=349; 255 příhod Placebo + FOLFOX4 n=351; 277 příhod Měsíce Pacienti bez progrese (%) Nemocní s léčbou bevacizumabem pokračující do progrese (signifikantní prodloužení přežití bez progrese1) Střední přežití bez progrese 10,6 vs 8,4 měs. Poměr rizik 0,65 97,5% interval spolehlivosti 0,50-0,84; p=0,1871 Bevacizumab + FOLFOX4 Placebo + FOLFOX4 Dny Pacienti bez progrese (%) 1. Saltz, et al. ASCO GI 2007 (Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008

Pokračující léčba bevacizumabem může korelovat s klinickým benefitem1,2 V nerandomizované observační studii BRiTE s bevacizumabem a chemoterapií u nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem bylo střední celkové přežití delší u nemocných, kteří pokračovali v léčbě bevacizumabem i po progresi než u pacientů, u kterých byla při progresi léčba bevacizumabem ukončena (31,8 vs 19,9 měsíce, poměr rizik =0,48, p<0,001)1 PD = progrese nemoci. BRiTE – pokračování léčby bevacizumabem do progrese a po progresi Pravděpodobnost přežití (%) Bevacizumab po PD (n=642) Bez bevacizumabu po PD (n=531) Žádná léčba po PD (n=253) p<0,01 HR=0,49 Měsíce Nutno potvrdit v prospektivních klinických studiích fáze III 1. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007 (Abstract and poster)

Souhrn

Souhrn Angiogeneze je u mnoha typů nádorů klíčovým faktorem vývoje nádoru1 VEGF je časným a trvalým faktorem, který aktivuje nádorovou angiogenezi2–5 Bevacizumab se cíleně váže na VEGF a inhibuje angiogenezi, což vede ke kontinuální kontrole růstu nádoru6,7 regrese existující nádorové cévní sítě8–10 inhibice růstu nových cév8–11 snížení propustnosti přetrvávajících cév12–14 Přesně cílená inhibice VEGF umožnuje kombinace s konvenční léčbou6,15–24 Bevacizumab v první linii prokazatelnou kontrolou růstu nádoru maximalizuje klinický benefit 15–17,25,26 Pokračující léčba bevacizumabem prodlužuje inhibici angiogeneze a zachovává kontrolu nádoru11,15– 17,25,27–29 1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Kim, et al. Nature 1993; 4. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 5. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 6. Avastin Summary of Product Characteristics; 7. Presta, et al. Cancer Res 1997; 8. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 9. Willett, et al. Nat Med 2004; 10. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 11. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 12. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 13. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 14. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 15. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 16. Sandler, et al. NEJM 2006; 17. Escudier, et al. Lancet 2007; 18. Grothey, et al. JCO 2008; 19. Miller, et al. NEJM 2007; 20. Tebbutt, et al. JCO 2010; 21. Sobrero, et al. Oncology 2009; 22. Fuchs, et al. JCO 2007; 23. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 24. Robert, et al. JCO 2011; 25. Gray, et al. JCO 2009; 26. Bekaii-Saab, et al. ASCO 2010 (Abstract); 27. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 28. Saltz, et al. ASCO GI 2007 (Abstract); 29. Saltz, et al. JCO 2008