Avastin v klinické praxi: vedení léčby Chirurgické nežádoucí příhody při léčbě ovariálního karcinomu Avastinem Jacobus Pfisterer Department of Gynecology and Gynecologic Oncology Solingen, Germany

Nežádoucí příhody související s Avastinem jsou zpravidla dobře zvladatelné Dle výsledků studii i dle klinické praxe k nejčastějším nežádoucím účinků Avastinu patří: hypertenze proteinurie epistaxe komplikace hojení ran tromboembolie gastrointestinální perforace Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla snadno zvladatelné a většinou mají minimální vliv na kvalitu života nemocných

Incidence nežádoucích příhod při léčbě Avastinem v registrovaných indikacích Nežádoucí příhoda Incidence Všechny stupně Stupeň ≥3 Hypertenze ≤34 % (vs ≤14 %*l) 0,4–17,9 % Žilní tromboembolie 2,8–17,3 % (vs 3,2–15,6*) ≤7,8 % (vs ≤4,9 %*) Proteinurie 0,7–38 % stupeň 3: ≤7 % / stupeň 4: ≤1,4 % Krvácení ≤50 % (sliznice a kůže) 0,4–5 % (vs ≤2,9 %*) Komplikace hojení ran ≤1,1 % (metastatický karcinom prsu; vs ≤0,9 %*) ≤1,2 % (ovariální karcinom; vs ≤0,1 %*) GI perforace <1 % (metastatický karcinom prsu, nemalobuněčný plicní karcinom) ≤2 % (metastatický kolorektální karcinom, ovariální karcinom) stupeň 5: 0,2–1 % Arteriální tromboembolie ≤3,8 % (vs ≤1,7 %*) mozkové příhody: ≤2,3 % (vs 0,5 %*) Infarkt myokardu 1,4 % (vs 0,7 %*) stupeň 5: 0,8 % (vs 0,5 %*) *v kontrolním rameni Souhrn údajů o produktu Avastin

Nežádoucí účinky ve studiích GOG-0218 a ICON7

GOG 0218: vybrané nežádoucí příhody Nežádoucí příhoda, n (%) (všechny stupně, není-li uvedeno jinak) rameno I CP + Pl → Pl (n=601) rameno III CP + Av15 → Av15 (n=608) Neutropenie (stupeň ≥4) 347 (57,7) 385 (63,3) Bolest (stupeň ≥2) 250 (41,6) 286 (47,1) Hypertension (stupeň ≥2) 43 (7,2) 139 (22,9)‡ Žilní tromboembolie 35 (5,8) 41 (6,7) Febrilní neutropenie 21 (3,5) 26 (4,3) Dehiscence tány 17 (2,8) 18 (3,0) GI příhody* (stupeň ≥2) 7 (1,2) 16 (2,6) Krvácení mimo CNS(stupeň ≥3) 5 (0,8) 13 (2,1) Proteinurie (stupeň ≥3) 4 (0,7) 10 (1,6) Arteriální tromboembolie Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie 1 (0,2) Krvácení do CNS 2 (0,3) *Perforace, píštěl, nekróza, netěsnost anastomózy ‡p<0,05; Burger, et al. NEJM 2011

ICON7: vybrané nežádoucí příhody Nežádoucí příhoda, n (%) (všechny stupně, není-li uvedeno jinak) rameno I CP (n=753) rameno II CP + Av7,5 → Av7,5 (n=745) Hypertenze(stupeň ≥2) 16 (2,1) 136 (18,3) Neutropenie(stupeň ≥3) 114 (15,1) 123 (16,5) Žilní tromboembolie 31 (4,1) 50 (6,7) Dehiscence rány (stupeň ≥3) 3 (0,4) 10 (1,3) Arteriální tromboembolie 11 (1,5) 27 (3,6) Febrilní neutropenie 15 (2,0) 21 (2,9) GI příhody* (stupeň ≥3) 16 (2,2) Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3) 2 (0,3) 7 (0,9) Proteinurie (stupeň ≥3) 1 (0,1) 4 (0,5) Krvácení do CNS 2 (0,2) Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie Bolest (stupeň ≥2) NR *Perforace, píštěl, absces NR = neuvedeno Perren, et al. NEJM 2011

GOG-0218 a ICON7: vybrané nežádoucí účinky Avastinu Nežádoucí účinek, % (všechny stupně, není-li uvedeno jinak) GOG-02181 Jen CP CP + Av15  Av15 ICON7 CP + Av7,5  Av7,5 Patientky, n (n=601) (n=483) (n=608) (n=464) (n=745) Cykly, n 2 906 4 059 2 891 4 677 – Fáze léčby* Cykly 2–6 Cykly 7–22 Cykly 1–62 Celkem3 Gastrointestinální příhody‡ (stupeň ≥2) 1,0 0,2 2,5 0,3 1,3 (G3/4) Hypertenze(stupeň ≥2) 3,5 4,6 9,9 17,0 4,0 (G3/4) 18,3 Proteinurie (stupeň ≥3) 0,4 2,2 0,1 0,5 Bolest (stupeň ≥2) 21,1 25,5 18,4 37,5 NR Neutropenie(stupeň ≥4) 57,4 63,3 15,5 (≥G3) 16,5 (≥G3) Febrilní neutropenie 4,3 2,4 2,6 Žilní tromboembolie 1,9 4,4 3,0 2,5 (≥G3) 4,3 (≥G3) Arteriální tromboembolie 0,7 0,8 (≥G3) 3,6 (≥G3) Komplikace hojení ran 1,8 1,2 2,1 1,1 0,7 (≥G3) 1,3 (≥G3) Krvácení do CNS Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3) 1,6 0,6 Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie NR = neuvedeno; *Vzniklé do 30dnů od poslední léčby ‡Perforace, píštěl, nekróza, netěsnost 1. Burger, et al. ESMO 2010; 2. Gonzalez-Martin, et al. EMCC 2011; 3. Perren, et al. ESMO 2010 7

GOG-0218 a ICON 7: chirurgické nežádoucí příhody Gastrointestinální (píštěl, perforace) Komplikace hojení rány GOG-0218 ICON7 Nežádoucí příhoda, n (%) (všechny stupně, není-li uvedeno jinak) rameno I CP + Pl → Pl (n=601) rameno III CP + Av15 → Av15 (n=608) rameno I CP (n=753) rameno II CP + Av7,5 → Av7,5 (n=745) Gastrointestinální (stupeň ≥3) 7 (1,2)* 16 (2,6)* 10 (1,3)‡ 16 (2,2)‡ Dehiscence rány 17 (2,8) 18 (3,0) 3 (0,4)† 10 (1,3)† *Pperforace, píštěl, absces ‡Perforace, píště, nekróza, netěsnost †stupeň ≥3 Burger, et al. NEJM 2011 Perren, et al. NEJM 2011

Kazuistika: scénář 1 54-letá pacientka, obézní (BMI 36), diabetes kontrolován orální medikací, bez významné rodinné a osobní anamnézy Ovariální karcinom FIGO IIIC Chirurgická cytoredukce (longitudinální laparotomie, stripping peritonea, omentektomie, hysterektomie, bilaterální salpingo-ooforektomie, pánevní a paraaortální lymfadenektomie, resekce střeva s anastomózou) bez reziduálního nádoru Chirurgické komplikace porucha hojení s píštělí v břišní stěně, která 6 týdnů po operaci nebyla zhojena

OTÁZKA PRO PUBLIKUM Jakou léčbu byste doporučili? Primární systémová léčba režimem karboplatina AUC 5 a paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů Primární systémová léčba režimem karboplatina AUC 5 a paklitaxel 175 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů plus Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny, až 15 měsíců

Komplikacím hojení rány lze předejít Neindikoval bych Avastin Avastin může negativně ovlivnit proces hojení Léčba Avastinem by proto neměla být zahajována dříve než 28 dní po operaci nebo až dojde k úplnému zhojení rány takto bylo postupováno ve studiích fáze III U nemocných s komplikací hojení až v průběhu léčby by podávání Avastinu mělo být přerušeno až do úplného zhojení Burger, et al. NEJM 2011 Souhrn údajů o produktu Avastin

Redukce rizika komplikací při hojení Menší výkon (např. zavedení kanyly nebo portu) Plánovaná operace Akutní operace Nepodávejte Avastin 7 dní po výkonu Nepodávejte Avastin 6 týdnů před a ≥4 týdny po výkonu Nepodávejte Avastin ≥4 týdny po výkonu nebo před úplným zhojením rány - dle toho co je pozdější Miles, et al. Br J Hosp Med 2010

Kazuistika: scénář 2 54-letá pacientka, obézní (BMI 36), diabetes kontrolován orální medikací, bez významné rodinné a osobní anamnézy Ovariální karcinom FIGO IIIC Chirurgická cytoredukce (longitudinální laparotomie, stripping peritonea, omentektomie, hysterektomie, bilaterální salpingo-ooforektomie, pánevní a paraaortální lymfadenektomie, resekce střeva s anastomózou) bez reziduálního nádoru Bez komplikace hojení rány Zahájena primární systémová léčba režimem karboplatina AUC 5 a paklitaxel 175mg/m2 každé 3 týdny plus Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny

Podrobnosti Cykly 1 a 2 byly dokončeny bez projevů nežádoucích účinků 10 dní po 3. cyklu systémové léčby byla pacientka hospitalizována pro horečku až 38,5oC, která trvala 2 dny, nepříjemné pocity v břiše, spontánní odchod stolice vaginou Pacientka akutně operována, sanována enterovaginální píštěl

OTÁZKA PRO PUBLIKUM Vzhledem k chirurgickému výkonu byla léčba Avastinem byla přerušena. Zahájili byste znovu podávání Avastinu? Ano, 4-6 týdnů po operaci Ano, po úplném zhojení rány Ne, při gastrointestinální perforaci vyžadující lékařský zákrok má být léčba Avastinem trvale ukončena

Další postup Léčbu Avastinem bych ukončil potřeba zajistit zhojení rány Protokoly studií uvádějí: Léčba Avastinem by měla být ukončena u nemocných s gastrointestinální perforací vyžadující lékařský zákrok

Ukazuje se, že u nemocných s ovariálním karcinomem léčených Avastinem není incidence gastrointestinální významně vyšší Počáteční obavy s gastrointestinální perforace u nemocných s ovariálním karcinomem léčených Avastinem vyšší než očekávání incidence gastrointestinální perforace (11,4 %) v jednoramenné studii fáze II s Avastinem u těžce předléčených pacientek v ovariálním karcinomem rezistentním k platině vedla k předčasnému uzavření studie Ve studiích GOG-0218 a ICON7 bylo prováděno pečlivé hodnocení a zařazení nemocných s nejvyšším riskem gastrointestinální perforace bylo vyloučeno Incidence gastrointestinální perforace byla v ramenech s Avastinem mírně vyšší, byla však dle dat v Souhrnu informací o produktu v očekávaných mezích Studie OCEANS u nemocných s rekurentním ovariálním karcinomem byla původně plánována jako studie pro hodnocení bezpečnosti ke stanovení četnosti gastrointestinálních perforací u předléčených pacientek nebyl zaznamenán žádný případ gastrointestinální perforace v době léčby Burger, et al. NEJM 2011 Perren, et al. NEJM 2011; Aghajanian, et al. ASCO 2011; Souhrn údajů o produktu Avastin

Souhrn U pacientek s ovariálním karcinomem léčených primárním režimem obsahujícím Avastin jsou komplikace hojení rány a gastrointestinální perforace výjimečné Léčba komplikací při hojení rány a gastrointestinálních perforací je u všech nemocných stejná, a to bez ohledu na to, jakou systémovou léčbou byly léčeny Při komplikacích hojení postupujte stejně, jako by pacientka nebyla léčena Avastinem. Přerušte podávání Avastinu do úplného zhojení V případe gastrointestinální perforace postupujte stejně, jako by pacientka nebyla léčena Avastinem. Léčbu Avastinem ukončete.