Tetrapyroly - porfyriny Metabolismus porfyrinů Eva Samcová

Kde najdeme hem (Fe-protoporfyrin IX)? Hemoglobin Myoglobin Cytochrom c Katalasy (enzymy rozkládající H2O2) Ve spojení s Mg ve chlorofylu Ve vitaminu B12 je korinový kruh podobný porfyrinovému s Co2+

Aminokyseliny jako prekursory Porfyrinů Neurotransmiterů Hormonů Purinů a pyrimidinů

Porfyriny Cyklické sloučeniny vážící kovové ionty nejčastěji Fe2+ a Fe3+ Hem –nejfrekventovanější metaloporfyrin Hem jako prostetická skupina pro hemoglobin, myoglobin, cytochromy, katalasu a tryptofanpyrrolasu Hemoproteiny jsou rychle syntetizovány a degradovány (6-7g denně)

Struktura porfyrinů ● Cyklicky vázaná 4 pyrrolová jádra spojená methinovými můstky ● Porfyriny se liší v postranních řetězcích vázaných k pyrrolovým jádrům ●

Struktura hemu

Biosyntéza hemu Kde probíhá : kostní dřeň 85%, játra, ale v malém množství i ostatních tkáních Lokalizace v buňce : mitochondrie a cytosol Tvorba δ-aminolevulové kyseliny (glycin a sukcinyl-CoA), enzym ALA-synthasa, klíčový regulační enzym Tvorba porfobilinogenu (dehydratace), olovo Uroporfyrinogen, Koproporfyrinogen, Porfyrinogen, Porfyrin Fe2+ → hem

Biosynthesa hemu

Od porfobilinogenu ke koproporfyrinogenu III

Protoporfyrinogen IX

Přeměna protoporfyrinogenu IX na protoporfyrin IX

Porfyrie Jsou spojovány s poruchami syntézy porfyrinů Bylo popsáno 6 typů porfyrie souvisejících s poklesem aktivity enzymů (nejčastěji kroků 3-8) této syntézy Jde vždy o nedostatek metabolického produktu za enzymovým blokem nebo nahromadění metabolitu před blokem Léze enzymu na počátku metabolické dráhy(před tvorbou porfyrinogenů) znamená nahromadění ALA a PBG v tělesných tkáních a tekutinách (př. Intermitentní akutní porfyrie, toxický účinek na abdominální nervy a CNS) Exkrece hemových prekursorů stolicí a močí

Porfyrie Pozdější enzymové bloky způsobí akumulaci porfyrinogenů (jejich oxidační deriváty způsobují fotosensitivitu v oblasti 400 nm, kyslíkové radikály)

Drakula Porucha biosyntézy porfyrinu - porfyrie Exkrece hemových prekurzorů do moče a stolice (tmavě červená barva) Akumulace porfyrinů v kůži – světlo zapřičiní tvorbu špatně se hojících puchýřů Neurologické poruchy Lidé trpící porfyrií : světloplachost, bizarní zjev, potřeba krevních kompenzátů kvůli deficitu hemu

Degradace hemu 100-200 milionů erythrocytů/hod Začátek v ER RES (játra, kostní dřeň, slezina)

Degradace hemu

Degradace hemu (2.)

Biosyntéza bilirubindiglukosiduronátu

Stanovení bilirubinu v séru Ehrlichova reakce, vazba diazotované kyseliny sulfanilové s bilirubinem v prostředí methanolu → tmavě červené zabarvení → nekonjugovaný bilirubin Van den Bergh, vazba diazotované kyseliny sulfanilové s bilirubinem bez methanolu → tmavě červené zabarvení → konjugovaný bilirubin

Hyperbilirubinémie Zvýšená hladina bilirubinu v krvi vyšší než 10 mg/l –může difundovat do perifernních tkání žloutenka-ikterus Žloutenka může být způsobena : 1. Zvýšenou degradací erytrocytů (hemolytická anemie) způsobená dědičným enzymovým defektem 2. Poškozenou exkrecí z jater (hepatocelulární anémie) dědičný nebo získaný jaterní defekt 3. Poškozenou exkrecí ze žlučníku (obstrukční žloutenka) způsobená např. žlučníkovými kameny Pouze nekonjugovaný bilirubin prochází hematoencefalickou membránou - poškození mozku (Kernikterus) Pouze konjugovaný bilirubin může být v moči

K hyperbilirubinémii může dojít v důsledku : Zvýšené tvorby bilirubinu Snížené schopnosti jater vychytávat bilirubin Snížené schopnosti jater konjugovat bilirubin Poruchy vylučování bilirubinu do žluči Poruchy odtoku žluči

Dělení ikterů Ikterus je důležitý příznak řady onemocnění, která způsobila hyperbilirubinémii, a která mohou mít různou etiologii Iktery hemolytické : zvýšená nabídka bilirubinu např. při hemolýze. Důsledkem je zvýšení hladiny nekonjugovaného bilirubinu v krvi Novorozenecká žloutenka (zvýšená hemolýza, nezralost jater snížení aktivity UDP-glukuronyltransferasy) fototherapie, fenobarbital

Iktery hepatocelulární Poškození jater zánětem (hepatitis), cirhosou nebo toxickými vlivy Podle toho, zda se jedná o poruchu sekrece již konjugovaného bilirubinu, nebo o defekt transportu či konjugace bilirubinu vzrůstá v krvi jak konjugovaný, tak nekonjugovaný bilirubin. Kromě získaných ikterů sem patří i Griglerův-Najjarův syndrom I-vrozená nehemolytická žloutenka, chybí úplně UDP-glukuronyltransferasa

Iktery hepatocelulární - Gilbertova choroba – porucha příjmu bilirubinu jaterním parenchymem - Toxická hyperbilirubinémie – chloroform, tetrachlormethan, acetaminofen, virus hepatitidy, cirhosa, otrava houbami (mochomůrka zelená), poškození jaterních parenchymových buněk ● Většina získaných poruch vyvolá poškození konjugace, spolupůsobí často i obstrukce žlučovodů v játrech – příspěvek konjugované hyperbilirubinémie

Iktery obstrukční Jsou způsobeny buď částečným nebo úplným uzávěrem odtoku žluči z jater do střeva, nejčastěji žlučovými kameny, méně často nádorem nebo zánětem. V důsledku toho stoupá v krvi konjugovaný bilirubin. Při plném uzávěru nevznikají ve střevě uro- a sterkobilinogen, stolice je šedobílá (acholická) a v moči nejsou prokazatelné stopy ani fyziologického urobilinogenu. (Urobilinogen v moči a absence bilirubinu naopak vypovídá o nekonjugované hyperbilirubinémii v případě hemolytických ikterů)

Hemoglobin Allosterický efekt Bohrův efekt Metabolismus erytrocytů Glykolýza Pentosafosfátová dráha