Antiinfekční imunita Jitka Ochotná

Vztah mezi hostitelem a mikroorganismem mikroorganismy - komensální - potencionální patogeny - patogenní při eliminaci patogenů jsou aktivovány složky nespecifické i specifické imunity, převažuje vždy určitý typ reakce

Mechanismy mikroorganismů využívané pro únik před imunitním systémem integrace do genomu a přetrvávání v latentní formě variabilita povrchových molekul potlačení exprese MHC gp v napadené bb integrace molekul vlastních hostiteli do mikrobiální stěny antigenní mimikry - povrchové struktury mikroorganismu napodobují strukturu hostitelských buněk …

Obrana proti extracelulárním baktériím gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily opsonizace (C3b, lektiny, protilátky...) neutrofilní granulocyty pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG1 nebo IgA (opsonizace) sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) po infekci přetrvávají IgG, IgA (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T-independentní produkci protilátek IgM ( po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu) bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje monocyty k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním mykobakterie, některé kvasinky a plísně intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS

plazmatické buňky pod vlivem IFNg produkují IgG2; imunokomplexy obsahující IgG2 se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují v obraně proti intracelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti virům interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFNb (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFNg stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (iNOS)

NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou IgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

Obrana proti virům

efektorové TC lymfocyty v přímém kontaktu ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) virovými infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity T lymfocytů a s kombinovanými poruchami imunity zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti protozoálním parazitům Toxoplasma gondii, Leishmania, Trypanosoma … obrana proti protozoálním parazitům je podobná jako u bakterií extracelulární parazité - protilátky intracelulární parazité – TH1 lymfocyty a aktivované makrofágy

Obrana proti mnohobuněčným parazitům mastocyty, bazofily, eosinofily a IgE stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) TH2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE

IgE se váží na FceRI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory") navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI) agregace několika molekul FcRI

iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) – uvolnění histaminu Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu. aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…) mastocytem

v pozdějších stádiích se aktivují TH1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy)

Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému

Kauzální léčba a) transplantace kmenových buněk u závažných vrozených poruch imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění) komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli získání kmenových buněk - odběrem z lopaty kosti kyčelní - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF

b) genová terapie pomocí vhodného expresního vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen, který nahrazuje nefunkční gen použito jako léčba některých případů SCID

Substituční léčba autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii léčba intravenózními imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve) substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

Imunomodulace Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí - imunostimulace - nespecifická - antigenně specifická - imunosuprese - nespecifická

Nespecifická imunomodulační léčba a) nespecifická imunosupresivní léčba nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) používá se u léčby autoimunitních chorob, u orgánových transplantací a někdy u závažných stavů alergií

1) kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů (AP-1, NFkB) - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu - Prednison, metylprednison 2) imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - cyklofosfamid (alkylační látky) - methotrexát (antimetabolit) - azathioprin (purinový analog)

3) imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty cyklosporin A (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) takrolimus rapamycin monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) 4) Intravenozní imunoglobulinová terapie v imunosupresivní terapii

b) protizánětlivá a antialergická léčba nesteroidní protizánětlivé léky antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... - I., II. a III. generace - Zyrtec, Alerid, Zodac… inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF)

c) nespecifická imunostimulační léčba imunostimulancia - stimulují imunitní systém syntetické imunomodulátory - Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem bakteriální extrakty a lyzáty - Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest - Ribomunyl produkty imunitního systému - IL-2 - renální adenokarcinom - IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie - erytropoetin - G-CSF, GM-CSF - neutropenie - transfer faktor - thymové hormony

Antigenně specifická imunomodulační léčba specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu Aktivní imunizace Pasivní imunizace Specifická imunosuprese

a) aktivní imunizace = využití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) imunizace vakcínami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny) vzniká dlouhotrvající imunita, aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční nebo orální profalyktická riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

Vlastnosti očkovací látky bezpečnost – nesmí vyvolávat onemocnění nebo poškozovat organismus specificita – musí vyvolávat tvorbu protilátek proti danému antigenu prezentovatelnost antigenu ( v komplexu s MHC gp.) účinnost – očkovací látka musí vyvolat dostatečně silnou imunitní reakci

Průběh imunitní odpovědi po podání antigenu

b) pasivní imunizace přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu terapeutická - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) profylaktická - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD+ plodem poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu riziko vyvolání anafylaktických reakcí

c) specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu probíhají klinické studie: navození tolerance perorálním podáním antigenu alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)

DĚKUJI ZA POZORNOST