Hodnocení léčebné odpovědi po onkologické terapii ložisek jater Andrašina Tomáš   Správná odpověď ohledně RECIST kritérií: U RECIST 1.1 hodnotíme více lézí než u RECIST 1.0 k PD vzhledem k unidimenzionálnímu měření dochází později než u WHO kritérií RECIST 1.0 a 1.1 nejsou použitelná při použitelná pro hodnocení léčby u pacientů po chemoembolizaci a RFA lépe dokážou predikovat přežití u pacienta s HCC a biologickou léčbou než mRECIST RECIST 1.1 oproti předchozí verzi RECIST 1.0 lze do hodnocení zahrnou navíc i cystické a kostní léze jako léze měřitelné uzliny jsou hodnoceny jako normální když mají méně než 5mm progrese je definována jako nárůst sumy měření o 20%, no nejméně o 5mm Radiologická klinika FN Brno a LF MU Přednosta: prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA

Hodnocení odpovědi na léčbu 1979 – WHO – 1. pokus o standardizaci hodnocení odpovědi na léčbu 1999 – RECIST 1.0 2009 – RECIST 1.1 Different approaches exist to quantify the tumor burden and estimate changes in lesion size during systemic treatment. First time in 1979 specific criteria, based on the sum of the products of the maximum bidimensional tumor diameter were published by the WHO in order to simplify and standardize the assessment of tumors response to treatment [1,2]. The first version of the Response Evaluation Criteria in solid tumors (RECIST) is based on a retrospective analysis of more than 4000 oncologic patients included in studies conducted in Europe and the United States of America and was published by the EORTC (European Organization for Cancer Research and Treatment), the NCI (National Cancer Institute of the United States), and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group in 1999 [3]. A second revised edition, based on the same principles was published in 2009 as RECIST 1.1 [4,5]. P. Therasse et. al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors JNCI J Natl Cancer Inst (2000) 92(3): 205-216

DA DB Dsum = DA + DB RECIST 1.0 (1.1) Response Evaluation Criteria In Solid Tumours DA DB Meření v jednom rozměru Maximálně 10 (5) target lézí Maximálně 5 (2) lézí/orgán Dsum = DA + DB

RECIST 1.1 Hodnocení uzlin Uzliny jsou hodnoceny jako normální <10 mm Umožněno dosažení CR i když SUMA > 0 Lze do hodnocení zahrnou navíc i cystické a kostní léze jako léze měřitelné

Omyly RECIST – měřitelná léze

Progrese : RECIST vs WHO vs volumetrie 2.5. Volumetric criteria As a consensus for volumetric criteria is still lacking, a sim-ple mathematical spherical extrapolation of RECIST criteria, as also published by Therasse et al. in 2000 [3], was used. A par-tial response was diagnosed if the volume of all target lesions decreased by more than 65% and no new lesions were discovered. As the threshold for definition of progressive disease is varying in literature between 44% [7,11] and 73% [3,10], both different thresholds for the determination of the status progressive disease were applied. If the number of lesions was constant or the changes in volume or sum of the diameters were located between partial response and progressive disease the status was assessed as stable disease. The general concordance between RECIST and WHO criteria was tested retrospectively in a cohort of 130 patients with different tumour types and entered into different protocols.10 In line with the larger increase in lesion size required for definition of progressive disease (PD) found in RECIST , it was shown that about 1/3 of patients normally identified as PD with WHO criteria would still be classified as having stable disease (SD) with RECIST Mazumdar M, Smith A, Schwartz LH. A statistical simulation study finds discordance between WHO criteria and RECIST guideline. J Clin Epidemiol 2004;57:358–65.

Intraobserver differences 2.6. Seeded region growing method (seed point) 2.7. Slice-based segmentation 2.8. Threshold-based segmentation Hopper et al. compared the tumor volume determined using a segmentation-based method with the maximum crosssectional area technique in a study of a total of 140 patients assuming a threshold of 25% for classification of disease progression [6]. Both methods diagnosed progressive disease in half of the patients, who developed new tumor foci. In the remaining patients, the two methods gave different results in about 37% of cases. In about 25% of the patients reclassified, progressive disease rather than stable disease was diagnosed using the volumetric method. However, as Hopper et al. used the same response criteria for all methods, it is difficult to compare these results. Differences in therapeutic response assessment were also found by Prasad et al., who investigated liver metastases in breast cancer patients treated with taxel alone or in combination with capecitabine [7]. In this study the response classification according to RECIST and WHO criteria differed from the classification based on lesion volumetry in 32% and 34% of the patients, respectively. In our study, the volumetric classification of the disease status differed from the assessment according to RECIST depending on which threshold value for the status progressive disease was used. The volumetric methods were slightly less sensitive for the detec-tion of progressive disease then RECIST by using a threshold of 73% for the detection of disease progression. However if a threshold of 44% was applied the volumetric methods were more sensitive for the detection of a progressive disease. These discrepancies confirm the need for a consensus concerning volumetric response criteria.

RECIST a intervenční radiologie

Biologická léčba Llovet et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008 May 21;100(10):698-711

EASL (WHO) mRECIST

mRECIST – biologická léčba HCC (linifanib) 3/2011 → 6/2011 CR(mRECIST) → 11/2011 PR RECIST multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor linifanib (ABT-869) induces apoptosis through an Akt and glycogen synthase kinase 3β-dependent pathway selective inhibitor of vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptors

RECIST vs mRECIST v terapii HCC Sorafenibem Edeline J et al. Cancer 2012. 118:147-156

RECIST vs GIST GISTs can sometimes increase in size as a result of the metabolic response (intratumoural haemorrhage or mixoid degeneration) or intratumoural nodules can be reactivated showing an increased metabolic activity (translating early resistance to treatment) while the size of the tumour remains globally stable. Benjamin RS, Choi H et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1760-4.

RECIST vs mRECIST a mCRC In this study, we were unable to demonstrate that either standard RECIST or mRECIST could accurately predict the underlying pathologic response to chemotherapy. RECIST mRECIST Blazer and colleagues9 reported that the type of pathologic response (complete, major, or minor) was an independent predictor of survival in 305 patients with colorectal liver metastases treated with prehepatectomy chemotherapy. Although it certainly is logical that the pathologic response of the metastatic tumors to chemotherapy is an important indicator of future outcomes, one is faced with the difficult task of assessing pathologic response by noninvasive means to determine whether the patient should undergo resection after chemotherap Modified RECIST measures loss of arterial enhancement and might be capturing the development of necrosis and fibrosis rather than the loss of viable tumor cells that is seen with tumor shrinkage as assessed by RECIST Egger et al. 2013

mCRC a biologická léčba (bevacizumab) The response to bevacizumab, which exerts primarily a cytostatic effect, is not adequately assessed by size-based radiologic criteria, such as Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), which were designed to evaluate tumor volume reduction after cytotoxic chemotherapy [7]. Morphologic changes that are independent of change in tumor size but that correlate with pathologic response have been reported on contrast- enhanced CT (CECT) in patients with colorectal liver metastases treated with bevacizumab [8]. Conversely, recurrence after initial response may also be limited to subtle morphologic changes and is not always associated with an increase in tumor size. Chun YS, et al. JAMA 2009;302: 2338-2344. Boonsirikamchai et al.,AJR:197, December 2011

mCRC po biologické léčbě (bevacizumab) Any measurements of tumor response, even if made by seemingly objective measures, such as cross-sectional tumor diameter, are subject to error and variability. Morphologic criteria and mRECIST add an additional level of subjectivity by assessing the degree of enhancement in the tumor or subjective measures of morphologic changes.

Morfologické kritéria vs RECIST Při optimální odpovědi na léčbu - vyšší přežití u resekabilních i neresekabilních pacientů RECIST nebyl schopen zachytit rozdíl Diskrepance skórování u 25% pacientů Není dostatečná síla na změnu terapie Chun YS, JAMA 2009;302: 2338e2344.

Další techniky hodnocení odpovědi na léčbu – funkční a molekulární zobrazení PerfuzníCT Tok krve, objem krve, permeabilita kapilár, denzita kapilár Radionuklidové zobrazení SPECT, PET FDG ( FLT-PET, F-MISO-PET, 15O-water-PET) Redukce SUV o 35% minor response a 60% major response Menu Y., 2011

Další techniky hodnocení odpovědi na léčbu – funkční a molekulární zobrazení MR techniky perfuze, vaskulární permeabilita, vaskulární volume a flow Kauczor 2006, Dvorak 1999 CEMRi vaskulární fáze, extravaskulární fáze – účinná léčba sníži perfuzi, sníží permeabilitu, detekujeme menší povrch cév Tofts 1999 DWI Vysoká celularita – nízká difuze Nízka celularita, nekrózy – vysoká difuze H2O nejprve facilitace ( nekróza , apoptóza) pak kvůli dehydrataci nekrózy restrikce Koh 2007 MRI spektroskopie

DCEUS dynamická kontrastní sonografie „DCE-US at day 3 and 8 of bevacizumab treatment in HCC patients was predictive for treatment response after four months.“ Benatsou 2008 Benatsou B, Lassau N, Chami L, et al. Dynamic contrast-enhanced ultrasonography (DCE-US) with quantification for the early evaluation of hepato cellular carcinoma treated by bevacizumab in phase II. J Clin Oncol 2008

RECIST? PET? fáze I (klinická studie) DCECT,DCEMRi, DMRi,DWI,aSPECT,FLT-PET, F-MISO-PET, 15O-water-PET, DCEUS,RECIST a mRECIST(CT,MR) PET, zvířecí studie, studie fáze I ↓ studie fáze II RECIST, mRECIST, PET studie fáze III studie fáze IV RECIST? PET? rutinní provoz fáze I (klinická studie) V klinické studii fáze I se hodnotí bezpečnost nového léku, který je poprvé podáván člověku. Ve fázi I se hodnotí rovněž bezpečnost nové kombinace již známých a používaných léků. Lék se podává několika málo nemocným (pokud již pro ně není k dispozici účinná léčba) nebo zdravým dobrovolníkům. Prvé skupině (zpravidla 3 osob) se podává nejnižší dávka (nižší než dávka plánovaná pro běžné použití), dalším skupinám vždy postupně vyšší dávka, a to do dosažení plánované dávky nebo do projevů nežádoucích účinku, které se označují jako dávku limitující toxicita (DLT). Hodnocení fáze I zpravidla probíhá v jediném centru. nadřazený termín: klinická studie fáze II (klinická studie) V této fázi se hodnotí účinnost nového léku nebo kombinace léků.Lék se podává několika desítkám až stovkám pacientů, v některých případech je část nemocných léčena standardní léčbou (srovnávací studie). Počet léčených nemocných je však zpravidla příliš nízký na to, aby bylo možno jasně prokázat výhody zkoušeného léku. Výsledky jsou východiskem pro plánování studie fáze III. Studie zpravidla probíhají ve více centrech (multicentrická studie) a mnohdy i ve více státech (mezinárodní studie). nadřazený termín: klinická studie fáze III (klinická studie) Je nejdůležitější součástí klinického hodnocení, na základěvýsledku se rozhoduje o registraci léku a možnosti jeho běžného používání. Vždy jde o srovnávací studii, cílem je prokázat, že testovaný lék nebo kombinace léků je účinnější než standardní léčba, popřípadě, že je nejméně stejněúčinná, pokud má jiné výhody (např. podání je jednodušší – tablety oproti injekcím). Do studie bývají zařazeny stovky až tisíce pacientů (počet pacientů je předem určen statistikem podle očekávaných výsledků). Téměř vždy jde o multicentrické mezinárodní studie. nadřazený termín: klinická studie fáze IV (klinická studie) Není již pravidelnou částí klinického hodnocení. Provádí se po registraci léku a jejím cílem je získat další informace o účinnosti a výskytu nežádoucích účinků. nadřazený termín: klinická studie

Závěr RECIST – u biologické léčby je schopen zaznamenat selhání terapie ( PD ) ! později než WHO nebo volumetrické kritéria Neschopen hodnotit odpověď na léčbu predikovat přežití u SD Morfologické kritéria HCC – mRECIST GIST – Choi modified RECIST mCRC – morfologické hodnocení ! Pozdě ( týdny)

Má význam rychlé hodnocení odpovědi? Kdo má zájem zjistit rychlou odpověď? Zdravotní pojišťovna ? Farmaceutické firmy ? Onkolog ? Systémová terapie -- ↓TTP ? survival ? Radiológ? RFA : velikost léze - nejvyšší korelace s lokální recidivou Machi J. et al. Cancer J 2006 Chirurg ? resekabilní ↔ neresekabilní

Děkuji za pozornost tandrasina@fnbrno.cz

PET/CT vs CT/MR