Olga Zapletalová, FN Ostrava Škola sclerosis multiplex I.ročník Přehled jednotlivých imunomodulátorů v léčbě SM , jejich aplikace a nežádoucí účinky Olga Zapletalová, FN Ostrava Škola sclerosis multiplex I.ročník Starý Smokovec 4.4.-5.4. 08

Definice SM Ostrava FN Autoimunitní, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění postihující především CNS Autoimunitní zánět,neurodegenerace imunitní reakce namířena proti nervovému systému Léze axonů, neuronů -myelin, oligodendroglie Onemocnění je disseminované v prostoru (CNS) a v čase Genetická disposice, expozice k neznámému patogennímu faktoru z prostředí, rozvoj imunitní agrese proti nervovým strukturám

Léčba Ideální léčba–vyléčit,odstranit příčinu není –(bude !?) Ideální léčba (přítomnost) – kombinace účinků imunomodulačních, neuroprotektivních, imunosupresivních Prevence axonální degradace Chránit oligodendrocyty a jejich myelin , remyelinisace Redukce zánětu –ovšem pozor !!!!!!! složka destruktivní a protektivní Opačné pochody - současné, vlastní obranné mechanizmy X DMD X imunosupresvní Léčba kombinační – snaha příznivě ovlivnit vše Kombinace žádoucích i nežádoucích účinků

Kombinační imunosupresivní terapie a DMD

Léčba - kategorie Farmakologická nefarmakologická psychosociální edukace Co konkrétně léčíme – léčba ataky, chronická léčba, relativní kontraindikace, optimalizace léčby , terapeutická odpověď, běžné vedlejší reakce, vážné vedlejší projevy léků, co je nutno sledovat……………..

DMD – léčba Imunosupresivní a imunomodulační terapie Neuroprotektivní strategie - prevence degenerativního poškození Remyelinisační strategie CNS regenerace cestou kmenových buněk Protizánětlivá léčba – v atakách, pulsní Basální, membránu stabilizující dávka Redukovat zánět, relapsy, progresi postižení neurologického a při tom podporovat vlastní obranné mechanizmy a neškodit celkově

Kortikosteroidy od 1960 ACTH, Hydrocortisone, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednison Standardní léčba relapsu, pulsní kůry, léčebná schemata co 3 –4 měsíce malý puls Protizánětlivý, antiedematosní účinek Vliv na zpomalení rozvoje mozkové atrofie Hypotéza: Indukuje remyelinizaci Prevence axonální ztráty

Vedlejší účinky Změny váhy , rozložení tuku, cusch.tvář Dyspepsie, pyrhosis, gastritis,esofag.,ulcus Nadměrné ochlupení, hirsutismus, strie,akne Myopatie, slabost pletenců, bolest hlavy Osteoporosa, patologické fraktury, hypertenze Zvýšená vnímavost k zánětům, pancreatitida Steroidní diabetes, změny iontů, hypokalemie Katarakta, glaukom, uveitida, dysmenorea Psychické změny až amentně-delirantní stavy Nespavost, zvýšená dráždivost,

Léčba zaměřená na imunitu Léčba dlouhodobá se snahou zasáhnout do autoimunitních procesů IMUNOMODULAČNÍ LÉČBA - DMD Kortikoidy – protizánětlivé, imunomodulační Glatirameracetate Interferony Beta- 1a, 1b Intravenosní imunoglobuliny Monoklonální protilátky - Tysabri… IMUNOSUPRESIVA

Klasická imunosupresiva, potlačení buňkami zprostředkované imunity CYTOSTATIKA -imunosuprese - nutná, ale nespecifická. Ovlivňuje imunitní okruhy, neselektivní, nežádoucí účinky, pozor !!!!! na přidružená onemocněním, kontraindikace !!!!!! Azathioprin- mercaptopurin, trombocytopenie, anorexie, leukopenie deprese k.dřeně, krvácení , alopecie, váhový úbytek, lymfadenopatie, risk malignit,(kožní, Hodgkin). hepatopatie, renální insuficience, hypersensitivní reakce-mylagie,artralgie Methotrexat- antifolikum-nukleové kyseliny. hepatotoxicita, deprese kostní dřeně, perforace střev, stomatitidy a záněty, encefalopatie, záchvaty, alopecie hyperurikemie, intersticiální pneumonitis, hemoragie, vnímavost k infektům, cystitidy

Klasická imunosupresiva 2 Cyclophophamid- alkylační léčiva- DNA alopecia, kardiální selhání, nekrosa, útlum kostní dřeně, hemoragická cystitida, myokarditida, stomatitidy, anorexie, průjmy, bolesti hlavy, pulmonální fibrosa, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, sekundární malignity Mitoxantron: kumulativní dávka-kardiotoxicita- selhání srdce, pokles ventrikulární ejekční frakce, myelosuprese, infekce - především urosepse, krvácení, dyspepsie, stomatitis, mucositis, intersticiální pneumonitis, amenorea, modrozelené sklery a moč Cyclosporin, cladribin, Cell-cept

DMD - 1 Interferony Beta lb,a -mechanismus účinku: Redukce prozánětlivých cytokinůTNF,IFNga Vzestup sekrece protizánělivých cytokinů, Interleukin 10…….další Inhibice proliferace lymfocytů-podpora supresorů Potlačení prezentace antigenů, nutných pro lymfocytární aktivaci Redukce přestupu aktivovaných T buněk do CNS přes HEB Souhrnně: imunomodulační efekt redukující přestup aktivovaných T buněk přes HEB.

Nežádoucí účinky Lokální kožní reakce 8x více ženy Flu-like sy-,myalgie, artralgie Zvyšující se spasticita po aplikaci Únava, epizodická slabost po aplikaci Bolest hlavy, migrena, indukovaný Uhtohofův f. Změny nálady, deprese, suicidita (7,5xvíce) Laboratorní abnormity, anemie,lymfopenie, hepatopatie, thyreopatie, jiné autoimunitní nemoci –MG ??,TCP purp. Sensitivní projevy, bolest.parestesie, Lhermitteův příznak Granulomatosní dermatitidy,Raynaudův fenomen, purpura trombocytopenická, kožní vaskulitidy,sy kapilárních def. Tvorba neutralizačních protilátek, klinický dopad- ztráta kontroly nad průběhem SM, zhoršení disability frekvence atak, MR nálezů

Vysvětlení hypotéza Příma vazba IFN na hypothalamické neuro-receptory, hormony(únava,teploty,flu-like) Prozánětliví lokální činitelé–cytokiny,IFNg. Idea uspání symptomů , ale v noci větší spasmy, močení časté, spasmus detrusory, zvýšená produkce moče – zvýšený venosní návrat Únava i daná flu-like sy – hypothalamus Bolest hlavy, migrena autoimunitní??

DMD - 2 Glatirameracetate – mechanismus účinku Kopolymér 4 aminokyselin-glutamát, lysin, tyrosin, alanin Vazba na lymfocyty- jsou GA specifické, vstupují přes HEB, produkují protizánětlivé cytokiny za HEB Th2 buněčná odpověď mírní zánět namířený proti dalším antigenům-bystander supression Schopnost produkovat BDNF( brain derived neurotrophic factor) Regenerace – remyelinisace - axony

Nežádoucí účinky Lokální kožní reakce –erytém, hrudky bolestivé, svědění, otok mapovitý Lipoatrofie, dolíčky, ploché kožní deprese Lymfadenopatie, zvětšené uzliny, teplota Celková reakce – tlak na hrudníku,krátký dech, bušení srdce, mdloba, neschopnost myslet, tíseň, střídání tepla, blednutí, červenání, anxieta, panická ataka – idiosynkratická reakce Alergická adverzní reakce - otoky, Quinckeho edém, dušnost, hypotenze, astmatické stavy

Intravenosní imunoglobuliny-IgG Mechanismus účinku: regulace imunitní sítě, vyráběn z plazmy 10 000 až 100 000 dárců Antiidiopatické protilátky neutralizují autoprotilátky na T buněčných receptorech Inhibice protilátek B buněk blokáda Fc receptorů Podpora CD8 supresorických T-buněk Neutralizace superantigenů, patogenních toxinů Modulace produkce cytokinů Inhibice komplementu

Vedlejší účinky Všeobecné: Bolesti hlavy, nausea, zvracení, teploty, třesavky, bolesti zad, na hrudníku Neurologické: Aseptická meningitida, migrena, CMP, reversibilní encefalopatie-intrakran.spasmy Anafylaktická reakce, hemolytická anemie, artritida imuokomplex, hypersensitivní myokarditida. Renální komplikace: akutní renální selhání Kardiovakulární reakce: hypertenze, tachykardie, Tromboembolické příhody, vasospasmy Uveitis, alopecie, hypotermie

TYSABRI Natalizumab- antagonista alfa integrinu, selektivně inhibuje jeho vazbu na adhezivní molekuly 1 vaskulárního endotelu – VCAM-1, tato je důležitá pro leukocyto-endoteliální adhezi a migraci leukocytů přes hematoencefalickou bariéru. Inhibice leukocytů do mozku, redukce zánětu Blokuje odchod T buněk do nezasažených částí Zprostředkuje interakci mezi buňkami kostní dřeně a vznikajícími B buňkami -zrání

Vedlejší účinky Časté : infekce- močový systém, naso-faryngitida, Cefalea, závratě, zvracení, nausea, artralgie, pyrexie, únava Hypersensitivita, kožní reakce, nausea, Protilátky proti Natalizumabu ( 6%) Zvýšené riziko PML, 2 pac. zemřeli, kombinace s IFN Beta la

Léčba v souladu, vyvážená kombinační

Závěry Léčba SM má svoje jednoduchá pravidla se složitou problematikou. Zacházíme s účinnými léky, často jsou ve svých důsledcích nebezpečné Imunosuprese , imunomodulace je nutná, ale kombinace léků může vytvořit velmi složité propletence účinků, jeden preparát může snižovat nebo až anulovat účinek, potencovat vedlejší nežádoucí projevy. Protichůdné procesy , ohled na již probíhající regenerační pochody. Strategie léčby – dynamický proces, individuální plán, který musíme měnit podle průběhu nemoci, reaktivity pacienta.

Závěry Máme kriteria léčby nejenom zdravotnická, ale i omezení ekonomická daná dohadovacím řízením pojišťovnami. Strategie léčby – dynamický proces, plán individuální, který musíme měnit podle průběhu nemoci, reaktivity pacienta. Výběr preparátu je nutno podřídit povaze, zaměření nemocného , schopnosti spolupracovat. Benefit musí převážit nežádoucí účinky. Nemocní jsou vzdělaní, znalosti z internetu konfrontují s odpovědí lékaře, kontrolují u sester, srovnávají se spolupacienty.

Děkuji za pozornost