Avastin v klinické praxi: kazuistiky Christian Marth Department of Obstetrics and Gynecology, Innsbruck Medical University Innsbruck, Austria

Kazuistika 48 let, 3 měsíce bolesti v břiše Zvětšování objemu břicha Nucení na močení Nepravidelná menstruace

Kazuistika Vyšetření pánve: masa v pánvi CA-125: 1,650 U/ml Ultrazvuk pánve: 14cm komplex solidních a cystických oblastí s tekutinou mimo nádor CT: potvrzen nález z ultrazvuk, navíc suspektní postižení horního břicha. Možnost peritoneální karcinomatóza a ascitu

Jak byste léčili tuto pacientku? OTÁZKA PRO PUBLIKUM Jak byste léčili tuto pacientku? Neoadjuvantní chemoterapie Primárně chirurgická cytoredukce

Randomizovaná studie EORTC-GCG/NCIC-CTG neoadjuvantní chemoterapie + následná cytoredukce vs primární cytoredukce Karcinom vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, FIGO stádium IIIc–IV (n=718) Randomizace Primární cytoredukce Neoadjuvant chemotherapy Operace 3x chemoterapie (režim s platinou) 6x chemoterapie (režim s platinou) (intervalová cytoredukce je možná, nikoli povinná, více než 6 cyklů chemoterapie povoleno) Operce, pokud nedošlo k progresi ≥3x chemoterapie (režim s platinou) Primární cíl: celkové přežití (OS); sekundární cíle: přežití bez progrese (PFS), kvalita života, komplikaces Vergote, et al. NEJM 2010

Neoadjuvantní chemoterapie + následná cytoredukce vs primární cytoredukce Neoadjuvantní chemoterapie nebo primární operace u žen s ovariálním karcinomem stádia IIIC or IV: celkové přežití* 100 Střední přežití Primární operace: 29 měsíců Neoadjuvantní chemoterapie: 30 měsíců 90 80 70 60 50 Poměr rizik: 0,98 (0,85, 1,14) 40 30 20 10 (roky) 2 4 6 8 10 O N Počet v riziku Léčba 259 361 183 68 16 2 primární cytoredukce 251 357 191 56 11 1 Neoadjuvantní chemoterapie „Intent-to–treat“ populace Vergote, et al. NEJM 2010

Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011

Je neoadjuvantní chemoterapie ovariálního karcinomu omluvou pro nedostatečný rozsah operace? O více než 30 % četnost optimálních resekcí po neoadjuvantní chemoterapii nevedla ke zlepšení prognózy Při neoadjuvantní chemoterapii je riziko vzniku sekundárně rezistentních klonů Nekritické používání neoadjuvantní chemoterapie u skupin nemocných nehodnocených ve studiích EORTC nebo u skupin nemocných, u nichž studie EORTC neprokázala ekvivalenci s sebou nese riziko zhoršení celkového přežití Marth, et al. Oncology 2011 Du Bois, et al. Int J Gynecol Cancer 2012

Jak byste léčili tuto pacientku? Neoadjuvantní chemoterapie Primárně chirurgická cytoredukce

Kazuistika: Byla uvolena primární operace Peroperační histologie potvrdila epitelový nádor vaječníků Hysterektomie Bilaterální salpingo-ooforektomie Omentektomie Resekce rekta s anastomózou Mobilizace jater a resekce peritonea na bránici Bez makroskopického rezidua

Kazuistika: Omentektomie a resekce střeva

Kazuistika: En-block resekce dělohy a střeva

Kazuistika: resekce peritonea

Kazuistika: resekce peritonea

Kazuistika Je u této nemocné indikována systematická lymfadenektomie pánevních a paraaortálních uzlin?

Lymfadenektomie u pacientek s ovariálním karcinomem 1,00 1,00 Ano (n=84) Ne (n=350) Ano (n=305) Ne (n=167) p=0,6922 p=0,0009 0,75 0,75 Celkové přežití 0,5 Celkové přežití 0,5 0,25 0,25 FIGO III a reziduum >1 cm FIGO III reziduum ≤1 cm 0 12 24 36 48 60 0 12 24 36 48 60 Měsíce Měsíce Marth, et al. IJCG 2009

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) AGO-OVAR: multivariační analýza – pokročilý karcinom vaječníků bezu makroskopického rezidua Proměnná Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) P Věk (roky; dekády) 1,21 (1,08–1,36) 0,0016 ECOG 2 vs 0 2,28 (1,52–3,43) <0,0001 FIGO IIIC–IV vs IIB–IIIB 1,73 (1,35–2,21) Mucinózní vs serózní-papilární 1,96 (1,21–3,17) 0,0060 Stupeň 3 vs 1 1,98 (1,24–3,16) 0,0042 S lymfadenektomií vs bez lymfadenektomie 0,71 (0,55–0,92) 0,0090 Nesignifikrnatní: ECOG 1 vs 0, serózní-papilární vs ostatní histologie; stupeň 2 vs 3 du Bois, et al. Cancer 2009

Lymfadenektomie a celkové přežití 1,0 0,8 0,6 Celkové přežití 0,4 Příhody Zařazeno Bez lymfadenektomie 99 211 S lymfadenektomií 103 216 0,2 Χ2 (log-rank): 0,0869 (p=0,768) 0 1 2 3 4 5 Roky od randomizace Pacientky v riziku Bez 211 177 136 104 78 56 S 216 195 153 110 84 64 Benedetti-Panici. JNCI 2005

AGO – OVAR OP.3: Lymfadeketomie u ovariálních nádorů (LION - ) Lymphadenectomie In Ovarian Neoplasms Invazivní epitelový ovariální karcinom FIGO IIB–IV ECOG 0/1 Bek kontraindikace lymfadenektomie Systematická lymfadenektomie pánevní paraaortální R Bez viditelných mimo-- nebo nitrobřišních reziduí nádoru Bez výrazně velkých uzlin Bez lymfadenektomie n=640 Cíle: celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS), kvalita života, toxicita/komplikace Stratifikace: centrum, PS, věk

Kazuistika: pacientka byla randomizována do studie LION + lymfadenektomie Byla provedena pánevní a paraaortální lymfadenektomie Metastatické postižení 4 z 58 uzlin

Kazuistika: Výsledek operace Konečná histologie potvrdila diagnózu serózního adenokarcinomu vaječníků, stupeň 2 Implantáty na peritoneu Metastatické postižení 4 z 58 uzlin Bez rezidua nádoru, odstraněno rozsáhlé onemocnění FIGO stádium IIIc Vysoké riziko relapsu

Co byste dále doporučili pro primární léčbu? OTÁZKA PRO PUBLIKUM Co byste dále doporučili pro primární léčbu? Karboplatina/paklitaxel IV Intraperitoneální léčba (GOG-0172, karboplatina/paklitaxel) Dávkově denzní karboplatina/paklitaxel IV Karboplatina/paklitaxel + Avastin

Kazuistika: Podáno 6 cyklů chemoterapie + Avastin Negativní CT Negativní klinické vyšetření CA-125: 15 U/L

Kazuistika: CA-125 Operace Karboplatina/paklitaxel + Avastin 1. cyklus chemoterapie

OTÁZKA PRO PUBLIKUM Jak pokračovat? Další 3 cykly režimu karboplatina/paklitaxel + Avastin Dále samotný Avastin Bez další léčby

Kazuistika: Jak pokračovat? Další 3 cykly režimu karboplatina/paklitaxel + Avastin Dále samotný Avastin Bez další léčby GOG-0218 and ICON7

Kazuistika: Další systémová léčba Konsolidační léčba Avastinem Po jednom měsíci monotetrapie Avastinem hypertenze Krevní tlak 160–170/90–95 mmHg

Co byste udělali nyní? 1) Okamžitě ukončit Avastin OTÁZKA PRO PUBLIKUM Co byste udělali nyní? 1) Okamžitě ukončit Avastin 2) Léčit hypertenzi a pokračovat v léčbě Avastinem 3) Znovu zahájit chemoterapii

Jakou léčbu lze doporučit? OTÁZKA PRO PUBLIKUM Jakou léčbu lze doporučit? Změna životního stylu Diuretika Beta-blokátory Blokátory kalciového kanálu Inhibitory angiotensin-convertujícího enzymu

Kazuistika: Jakou léčbu lze doporučit? Změna životního stylu Diuretika Beta-blokátory Blokátory kalciového kanálu Inhibitory angiotensin-convertujícího enzymu

Kazuistika: Další průběh Krevní tlak se normalizoval Bez známek rekurence 8 měsíců po ukončení chemoterapie byla pacientka hospitalizována pro akutní břišní příhodu

CT

Jaká je nejpravděpodobnější diagnóza? OTÁZKA PRO PUBLIKUM Jaká je nejpravděpodobnější diagnóza? Perforace střeva Progrese nádoru Obstrukční ileus při adhezích

Jaká je nejpravděpodobnější diagnóza? Bez vzduchu v břišní dutině Perforace střeva Progrese nádoru Obstrukční ileus při adhezích Negativní fyzikální vyšetření, CA-125 a CT

Kazuistika: postup při akutní příhodě Akutní operace prokázala adheze Bez známek rekurence nádoru Pacientka se dobře zotavila Avastin ukončen po 8 měsících monoterapie Patient je bez známek nemoci 6 měsíců o posledním podání Avastinu