Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha

Chronického jaterního selhání HCV infekce V západních zemích vedoucí příčina Jaterní cirhózy Chronického jaterního selhání Nezávislý rizikový faktor HCC Hlavní indikace k OLTx HCV, hepatitis C virus.   Hepatitis C virus infection is an extraordinarily common problem with approximately 3.2 million cases in the United States. After exposure to acute infection, 75% to 85% of new cases become chronic. In addition, hepatitis C has become a leading cause of advanced liver disease and cirrhosis and is an independent risk for hepatocellular carcinoma (HCC) and the most important indication for liver transplantation. CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. 2

Pokročilé onemocnění jater při HCV infekci, USA, 2009-2028 Pokud předpokládáme léčbu PEG-IFN + RIBA 250,000 200,000 Tx jater 150,000 Hepatocelulární karcinom Počet jedinců 100,000 Dekompenzovaná cirhóza 50,000 2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027 Rok V budoucích 20 letech se předpokládá 4-násobný nárůst počtu pacientů s pokročilou jaterní cirhózou při HCV infekci The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf. 3

Komplikace pokročilého jaterního onemocnění Klinické Portální hypertenze Trombocytopenie, jícnové varixy Porucha syntetické jaterní funkce Albumin, bilirubin, INR Dekompenzace Ascites, spontánní bakteriální peritonitida Encefalopatie Krvácení z jícnových varixů Ikterus Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310. 4

Přežití pacientů s verifikovanou cirhózou při HCV infekci Pravděpodobnost přežití Kompenzovaná 100 Po první závažné komplikaci 80 60 Pacienti (%) 40 20 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Měsíce Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310. 5

Sérová kvantita HCV RNA nekoreluje se stupněm fibrózy Genotyp 1 8 2 6 3 4 Log HCV RNA (kopie/mL) 4 2 Bez fibrózy Periport. fibróza Přemosť. fibróza Cirhóza Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission. 6

Aktivita ALT: nepřesný ukazatel pokročilosti jaterního onemocnění Distribuce stupňů fibrózy u 95 HCV RNA pozitivních pacientů 100 Normální ALT Vyšší ALT 80 60 % pacientů 39 40 26 24 23 22 19 19 20 16 6 6 Bez fibrózy Mírná Portoportální Přemosťující Cirhóza Pokočilost fibrózy Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.

Cíle léčby Kompenzovaná cirhóza Dekompenzovaná cirhóza Eradikace viru Stabilizace stavu, parciální regrese fibrózy Oddálení transplantace Dekompenzovaná cirhóza Zabránění reinfekce štěpu

Kompenzovaná cirhóza v praxi klinických studií ve stejné skupině jako přemosťující nebo pokročilá fibróza. Z hlediska hodnocení léčby a rizik je nutno považovat oba termíny synonyma. Cave: patolog by s tím jistě nesouhlasil

Benefit ze SVR u pacientů s pokročilou fibrózou: výsledky 479 pacientů s pokročilou fibrózou léčeno v období 1990 až 2003 142 dosáhlo SVR V následném srovnání pacienti, kteří dosáhli SVR, měli: Nižší mortalitu v souvislosti s onemocněním jater Nižší incidenci jaterního selhání Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684. 10

Osud pacentů s pokročilou fibrózou v závislosti na dosažení SVR Úmrtí na jat. onem. Jaterní selhání 50 50 5-yr occurrence SVR: 4.4% (CI: 0% to 12.9%) No SVR: 12.9% (CI: 7.7% to 18.0%) P = .024 (log likelihood) 5-yr occurrence SVR: 0% No SVR: 13.3% (CI: 8.4% to 18.2%) P = .001 (log likelihood) 40 40 30 Jaterní selhání(%) 30 Úmrtí na jat. onem. % 20 20 10 10 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 Roky Roky At risk 337 261 192 160 124 95 79 49 31 Events 0 5 11 16 20 24 25 28 30 At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 At risk 337 256 183 155 121 92 74 44 27 Events 0 8 21 24 27 29 31 35 35 At risk 142 76 48 35 25 14 8 6 5 Events 0 0 0 0 0 1 1 1 1 No SVR SVR Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684. 11

Regrese fibrózy u HCV + pacientů léčených protivirovou terapií Meta-analýza 3 velkých studií porovnávajících konvenční IFN vs PegIFN v léčbě HCV U 198 pacientů byla prokázána cirhóza v biopsii před terapií Zlepšení fibrózy bylo zaznamenáno v 33.8% případů u pacientů s cirhózou před léčbou v kontroloní biopsii po ukončení terapie Zlepšení bylo zaznamenáno u pacientů, kteří dosáhli SVR Camma C, et al. Hepatology. 2004;39:333-342. 12

Regrese fibrózy v týdnu 72 po zahájení protivirové terapie Dle odpovědi na léčbu 100 SVR Relaps NR 90 80 -0.2 70 60 -0.4 Pacienti se zlepšením stupně fibrózy ≥ 1 Stage ,% 50 Průměrná změna fibrózy (METAVIR Skóre) -0.6 40 -0.8 30 20 -1.0 10 -1.2 SVR Relaps NR Everson GT, et al. Aliment Pharm Ther. 2008;27:542-551. 13

Vliv stupně fibrózy na dosažení SVR při léčbě PegIFN/RBV 48 tý pegIFN alfa-2a + RBV 1000-1200 mg/den 24 tý pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/den 100 87 80 75 60 57 Počet pacientů (%) 41 40 20 n = 78 193 20 76 Pokročilá fibróza Minimální fibróza Pokročilá fibróza Minimální fibróza Genotyp 1 Genotyp 2/3 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

ADVANCE: SVR při léčbě telaprevirem- dle stupně fibrózy před léčbou Fáze III: genotyp 1, naivní pacienti Doporučený postup u cirhotiků: T12PR (PR 24 nebo 48 týdnů dle RGT, mohou profitovat ze 48-týdenní léčby) T12PR T8PR PR48 100 78 80 73 62 60 53 SVR (%) 47 40 33 20 n = 290 279 288 73 85 73 Bez, Minimální, Portální fibróza Přemosťující fibróza nebo cirhóza Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

REALIZE: SVR při léčbě telaprevirem- při přemosťující fibróze / cirhóze Spolu T12/PR48* PR48 Relapséři žádná, minimální, periportální fibróza 86 32 Přemosťující fibróza 85 13 Cirhóza 84 Parciální respondenti 72 18 56 34 20 Null respondenti 41 6 39 14 10 *Doporučené schéma pro všechny již léčené cirhotiky. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.

CUPIC: Interim analýza léčby telaprevirem a boceprevirem u cirhotiků CUPIC: NPP ve Francii, program časné dostupnosti BOC a TVR po dokončení studií fáze III před registrací obou léků Pacienti zařazováni v 55 centrech od února 2011 Genotyp 1 , kompenzovaná cirhóza (Child-Pugh A), parciální respondent nebo relapsér v předchozí léčbě pegIFN/RBV 15% -16% pacientů mělo jícnové varixy, což vylučovalo účast ve studiích fáze III Interim analýza pacientů kteří byli léčeni alespoň 16 týdnů jedním z následujících schémat TVR/PEG-IFN/RBV: TVR 750 mg 3xd + pegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000-1200 mg/den 12 tý, následně pegIFN/RBV 36 tý Celkem TVR/PEG-IFN/RBV: 140 dní; medián délky léčby v době analýzy: 84 dní BOC/PEG-IFN/RBV: 4-tý pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tý + RBV 800-1400 mg/den lead-in fáze, následně BOC 800 mg 3xd + pegIFN/RBV 44 tý Celkem BOC/PEG-IFN/RBV: 168 dní; medián délky léčby v době analýzy : 140 dní Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

CUPIC: Účinnost léčby TVR u pacientů s cirhózou ~ 80% pacientů léčených TVR/PEG-IFN/RBV mělo nedetekovatelnou HCV RNS na konci 12. týdne trojkombinační léčby 100 Dle protokolu 85 86 86 ITT 79 78 80 71 60 53 51 Nedetekovatelná HCV RNA (%) 40 20 n/ N = 145/ 276 145/ 285 224/ 265 224/ 282 219/ 254 219/ 281 177/ 205 177/ 251 T 4 T 8 T 12 T 16 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

CUPIC: Bezpečnost TVR u pacientů s cirhózou Telaprevir/PEG-IFN/RBV (n = 296) SAE 48.6 Předčasné ukončení léčby 26.0 Na základě SAE 14.5 Úmrtí 2.0 (sepse [n = 2], pneumonie [n = 1], variceální krvácení [n = 1], encefalopatie [n = 1], Ca plic[n = 1]) Grade 3/4 nehematologické AE Infekce 8.8 Vyrážka 7.5 Dekompenzace cirhózy 4.4 Hematologické AE a léčba Anémie Grade 2 19.6 Grade 3/4 10.1 Léčba EPO 56.8 Podání transfuse 15.2 Trombocytopenie 13.1 Léčba trombopoetinem 1.7 Neutropenie 4.7 Léčba G-CSF 2.4 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Závěr pro kompenzovanou cirhózu Přidání telapreviru ke standardní dvojkombinaci peginterferonu alfa-2b s ribavirinem významně zvyšuje účinnost léčby (SVR) u pacientů s genotypem 1 a s pokročilou fibrózou/cirhózou (nejobtížněji léčitelní pacienti) Účinek je patrný při inciální i při opakované léčbě Je nutno počítat s vyšší frekvecí nežádoucích účinků a pečlivě se věnovat jejich léčbě

Dekompenzovaná cirhóza

Low Accelerating Dose Regimen (LADR) Léčebná strategie pro vysoce rizikové pacienty s HCV a dekompenzovanou cirhózou Protokol Zahájit IFN alfa-2b nebo PegIFN alfa-2b a RBV 50% obvyklé dávky Zvýšit dávku na 75 % po 2 týdnech při dobré toleranci Zvýšit dávku na 100 % po 4 týdnech při dobré toleranci HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; PegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin. Even when patients have decompensated cirrhosis and have reached the point where they are being evaluated for liver transplantation, there may be value in attempting antiviral therapy. Everson and colleagues have led the way in this area by proposing what they call a low accelerating dose regimen (LADR). This is a protocol that they use in patients who are cirrhotic but who, despite the fact that they may be experiencing some of the associated complications of cirrhosis, are still in fairly good clinical condition and have not previously been treated. These patients are given the opportunity for treatment using a graduated dosing protocol. In this regimen, treatment is initiated at a reduced dose in the order of one third to one half of the standard interferon alfa or peginterferon alfa and ribavirin dose. The details of the algorithms used are outlined in a 2005 Hepatology article by Everson and colleagues. and I would encourage any clinician who is considering treating patients with decompensated cirrhosis to review this article. After 2 weeks, the group increases the dose and by 4 weeks, if patients are doing well, they will be placed on full-dose interferon or peginterferon alfa and ribavirin. Treatment is aggressively supported with growth factors, including filgrastim and erythropoietin, as needed. For more information, go online to: http://clinicaloptions.com/Hepatitis/Journal%20Options/Articles/Everson-Hep-2005-08/Capsule.aspx Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262. 22 22

LADR: dosažení SVR dle genotypu 19/38 11/86 GT Non-1 GT 1 40 80 100 13 50 60 20 Celkem SVR 24% GT, genotype; LADR, low accelerating dose regimen; SVR, sustained virologic response. With the LADR approach, the investigators were able to treat more than 100 patients with established cirrhosis, and they achieved SVR in a significant number of them. The SVR rate was 50% in non–genotype 1 patients, which is quite respectable. The SVR rate in patients with genotype 1 was lower at only 13%, but that still indicates that some of these patients with advanced liver disease can achieve SVR with this approach. An important finding was also that among those patients who achieved SVR and later went on to transplantation, very few of these patients experienced recurrence of HCV infection after transplantation. This indicates that even in the cirrhotic patient in need of transplantation, SVR can eliminate posttransplantation recurrence of hepatitis. For more information, go online to: http://clinicaloptions.com/Hepatitis/Journal%20Options/Articles/Everson-Hep-2005-08/Capsule.aspx Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262. 23 23

Léčba HCV u cirhotiků v čekací listině k transplantaci 100 Everson Forns Thomas Crippin 90 80 70 60 Pacienti (%) 50 40 30 EVR, early virologic response; HCV, hepatitis C virus; LADR, low accelerating dose regimen; SVR, sustained virologic response. This result has also been achieved by several other groups using other treatment regimens. In a separate review, Everson summarized results from 4 different studies that looked at HCV therapy in patients with advanced decompensated cirrhosis awaiting liver transplantation. These studies uniformly found that an end of treatment response could be achieved in one third to one half of the patients. However, SVR was achieved in only approximately 20% of patients. Of patients who went to transplantation who had achieved SVR, a proportion would remain HCV free after transplantation. 20 10 EVR SVR OLTx HCV negat po OLTx* *Nezávisle na dosažení SVR před OLTx Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112. 24 24

Rizika při užití protokolu LADR V Crippinově studii léčeno 15 pacientů s pokročilou cirhózou (průměrné Childovo skóre 11.9 bodů) 33% EVR, 0% SVR 13/15 SAE: encefalopatie, sepse, úmrtí- SAE vedly k předčasnému ukončení studie z důvodu vysokého počtu komplikací CTP, Child-Turcotte-Pugh; EVR, early virologic response; LADR, low accelerating dose regimen; SVR, sustained virologic response. It is important to understand, however, that treating patients with decompensated cirrhosis is associated with a high risk of treatment-related adverse events. Everson and colleagues were careful to select patients who were on the very healthy end of the range of possible cirrhosis. Most of their patients were Child-Turcotte-Pugh’s A or B grade cirrhotics, which means that their complications had been brought under good control, and they had relatively good liver synthetic function. Crippin and colleagues treated 15 patients with poorer liver function than those in the Everson study. The average Child-Turcotte-Pugh’s score for these patients was 11.9 and most were Child-Turcotte-Pugh’s C grade cirrhotics. In this group, approximately one third of the patients achieved early virologic response, but they did not achieve SVR and 13 of 15 patients had serious adverse events, including hepatic encephalopathy and sepsis. There were also some deaths, and the study was terminated early because of the high complication rate. Other groups who have treated patients with advanced cirrhosis have also had this type of experience of patients who become acutely ill either with infections or with acute decompensation of liver disease, and this is definitely a high risk with HCV therapy in patients with advanced cirrhosis. Crippin JS, et al. Liver Transpl. 2002;8:350-355. 25 25

Ponaučení z protokolu LADR SVR můžeme docílit u velice dobře vybraných pacientů (genotyp non-1, Child Pugh A, plná dávka IFN) Pokud dosáhneme SVR před OLTx, pak nedojde k rekurenci HCV ve štěpu Rizika: sepse, jaterní selhání, úmrtí Rizika obvykle převažují nad přínosem u cirhotiků Child C Předtransplantační vyšetření by mělo být dokončeno před léčbou pro riziko rychlé dekompenzace při terapii HCV, hepatitis C virus; LADR, low accelerating dose regimen; SVR, sustained virologic response. What can be learned from this LADR approach is that select patients with HCV can still achieve SVR, despite the fact that they have cirrhosis and have had a decompensating event, and if achieved, this can prevent posttransplantation recurrence of the virus, but the associated risks must be considered. There is a risk of sepsis, liver failure, and death precipitated by the treatment, and those must be balanced against the potential benefits. In advanced cirrhotics, particularly those with Child-Turcotte-Pugh’s C grade cirrhosis, the risks generally outweigh the benefits; this is particularly true in genotype 1 cirrhotics, who have a relatively poor response rate. In genotype 2 cirrhotics, who have a better response rate, the higher SVR rates suggest that a more aggressive approach may be more worthwhile. It is critical that before initiating this approach, the patients are evaluated for transplantation and ideally listed so that if they become worse while receiving treatment, the option of moving them quickly to transplantation is available. Therefore, LADR therapy really should only be undertaken by clinicians who are very experienced with the management both of advanced liver disease and of HCV treatment. 26 26

Léčba trojkombinací u dekompenzovaných cirhotiků - - dosud nejsou dostupná data

Rekurentní hepatitida C po transplantaci jater

Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%) 5-leté přežití po OLTx 100 76% 80 68% 60 Survival (%) 40 HCV, hepatitis C virus. Shiffman and colleagues summarized the impact of recurrent HCV on overall posttransplantation survival from the Scientific Registry of Transplant Recipients in 2006. The graph on this slide clearly shows that the outcome of patients with posttransplantation HCV at 5 years is poorer than the outcome of patients without recurrent HCV infection posttransplantation. The presence of HCV reduces posttransplantation survival at 5 years by approximately 8%. The 5-year survival shown here is based on patients who were transplanted around or before the year 2000. In recent years, we have become more aggressive about treating posttransplantation recurrent HCV, and I think the outcomes at this point are a little better than this. Nonetheless, recurrence of HCV posttransplantation does affect outcome; it does increase mortality and better approaches to this problem are needed. 20 HCV negativní HCV pozitivní Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187. 29 29

Úspěšnost léčby HCV po OLTx Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx Dosažení SVR Genotyp non-1: 72% (66% - 100%) Genotyp 1: 29% (12% - 40%) Incidence rejekce: 0% - 25% Často nutnost snížení dávky PegIFN 39%; RBV 54% Nutnost podávání růstových faktorů Epo, erythropoietin; G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor; HCV, hepatitis C virus; OLT, orthotopic liver transplantation; PegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response. It is possible to achieve SVR to treatment after transplantation even when patients are receiving immunosuppressive drugs. The results of antiviral treatment in this setting were very recently reviewed in a meta-analysis by Berenguer. In 19 studies analyzed, SVR was achieved in one quarter to one third of patients with genotype 1. With non–genotype 1 patients, almost three quarters of patients were able to achieve SVR. The incidence of transplantation rejection was relatively low in all of the studies, and if it did occur, the rejection was generally manageable; however, it was frequently necessary to reduce the dose of both the peginterferon alfa and ribavirin. This was because of the myelosuppressive effects of some of the medications that transplantation patients receive, including the antivirals as well as the immunosuppressing drugs, and it was often necessary to treat these patients with growth factors, including filgrastim and erythropoietin. In summary, however, it is clearly possible to achieve SVR in some patients, and it is well worth administering antiviral therapy. Berenguer M. J Hepatol. 2008;49:274-287. 30 30

Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx 100 SVR Předčasné ukončení 80 60 Pacienti (%) 45 44 43 37 40 34 35 36 20 HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response.   The next slide summarizes peginterferon and ribavirin treatment for recurrent HCV after liver transplantation. The encouraging news is that one can see appreciable SVR rates across the board in these trials. Although there are significant discontinuation rates in some of the studies, especially the last study, the rates of discontinuation are generally quite acceptable. 20 16 13 7 4 Mukherjee et al[1] Dumortier et al[2] Castells et al[3] Neuman et al[4] Oton et al[5] Sharma et al[6] 1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100-1108. 31

Boceprevir nebo Telaprevir v kombinaci s PegIFN/RBV zlepšuje odpověď na léčbu u pacientů s těžkou rekurencí HCV (genotyp 1) po transplantaci jater ve srovnání s léčbou PegIFN/RBV Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentric experience. Program and abstracts of the 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain. Abstract 47.

Interakce s imunosupresivy Je potřebná redukce dávky kalcineurinových inhibitorů při léčbě Boceprevir Dávka cyklosporinuredukována 1.3x Dávka tacrolimu redukována 5x Telaprevir Dávka cyklosporinu redukována 4x Dávka tacrolimu redukována 35x

Závěry pro dekompenzovanou cirhózu a transplantace Dekompenzovaný cirhotik má být léčen jen v souvislosti s přípravou na transplantaci, trojkombinace zde není ověřena Rekurentní hepatitida C po transplantaci zatím není standardní indikací trojkombinace. Její schválení se očekává po detailním popsání interkací s imunosupresivy.