Přehled výsledků z Referenční laboratoře 1,3 Hajdúch M, 1,3 Trojanec R, 2,3 Kolář Z, 1,3 Špačková K, 2,3 Sedláková E. 1 Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN Olomouc 2 Laboratoř molekulární patologie při Ústavu patologie LF UP a FN Olomouc 3 Referenční laboratoř pro c-erbB-2, LF UP v Olomouci 1,3 Hajdúch M, 1,3 Trojanec R, 2,3 Kolář Z, 1,3 Špačková K, 2,3 Sedláková E. 1 Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN Olomouc 2 Laboratoř molekulární patologie při Ústavu patologie LF UP a FN Olomouc 3 Referenční laboratoř pro c-erbB-2, LF UP v Olomouci LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

Přehled dosavadních zkušeností a problémů LABORATOŘ EXPERIMENTÁLNÍ MEDICÍNY Detekované neshody mezi RL a LLs >1 nebo >2 IHC stupně, v průběhu existence RL Neshoda RL vs. LLs 0-6 měsíců (%) 6-12 měsíců (%) měsíců (%) měsíců (%) měsíců (%) měsíců (%) 0-35 měsíců (%) >2 IHC14,0819,5112,5919,3331,5236,9921,33 >1 IHC28,1743,9037,0440,3450,0053,4241,61

Shoda mezi centrální IHC a centrální FISH LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE Měsíce činnosti FISHIMMUNOHISTOCHEMIE FISH +40/42 (95,2%)3/9 (33,3%)3/14 (21,4%)2/8 (25%) FISH -2/42 (4,8%)6/9 (66,6%)11/14 (78,6%)6/8 (75%) POLYSOMIE1/42 (2,3%)01/14 (7,14%)0 SHODA95,52%33,3%78,6%75% 7-12FISH +49/49 (100%)5/12 (41,7%)4/17 (23,5%)2/30 (6,7%) FISH -07/12 (58,3%)13/17 (76,4%)28/30 (93,3%) POLYSOMIE01/12 (8,3%)2/17 (11,76%)0 SHODA100%41,7%76,4%93,3% 13-18FISH +88/90 (97,8%)14/14 (100%)8/34 (23,5%)3/28 (10,7%) FISH -2/90 (2,22%)026/34 (76,5%)25/28 (89,3%) POLYSOMIE3/90 (3,3%)01/34 (2,9%)0 SHODA97,8%100%76,5%89,3% 19-24FISH +77/78 (98,7%)10/12 (83,3%)9/28 (32,1%)5/40 (12,5%) FISH -1/78 (1,3%)2/12 (16,6%)19/28 (67,9%)35/40 (87,5%) POLYSOMIE11/78 (14,1%)2/12 (16,6%)1/28 (3,6%)1/40 (2,5%) SHODA98,7%83,3%67,9%87,5% 25-30FISH +55/55 (100%)7/7 (100%)4/10 (40%)2/42 (4,76%) FISH -006/10 (60%)40/42 (95,2%) POLYSOMIE6/55 (10,9%)2/7 (28,6%)2/10 (20%)7/42 (16,6%) SHODA100% 40%95,2% 31-35FISH +39/40 (97,5%)9/10 (90%)6/9 (66,6%)1/31 (3,22%) FISH -1/40 (2,5%)1/10 (10%)3/9 (33,3%)27/31 (79,4%) POLYSOMIE4/55 (7,27%)2/10 (20%)3/9 (3,33%)5/31 (16,1%) SHODA97,5%90%66,6%79,4%

Shoda mezi centrální IHC a centrální FISH: SOUHRN Měsíce činnosti FISHIMMUNOHISTOCHEMIE FISH +349/355 (98,3%)47/63 (74,6%)35/115 (30,4%)18/179 (10,1%) FISH -6/355 (1,7%)16/63 (25,4%)80/115 (69,6%)161/179 (89,9%) POLYSOMIE31/355 (8,7%)5/63 (7,9%)10/115 (8,7%)7/179 (3,9%) SHODA98,3%74,6%69,6%89,9% LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

Statistická analýza dat k Hajdúch M., Trojanec R., Kolář Z., Vyzula R, Némethová D., Špačková K., Jarkovský J., Cwiertka K., Petráková K., a další VÝSLEDKY LÉČBY HERCEPTINEM Srovnání pacientek vyšetřených a nevyšetřených v referenční laboratoři LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

Popis základních charakteristik skupin pacientek I. ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY SOUBORU PACIENTEK LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

I.1. Popis souboru Soubor pacientek n% Pacientky vyšetřené v referenční laboratoři Pacientky nevyšetřené v referenční laboratoři Z celkového počtu 224 pacientek léčených Herceptinem bylo v referenční laboratoři vyšetřeno 144 pacientek (64,3 %). LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

I.2. Věk pacientek Počet pacientek Věk (v rocích) n = 134 průměr54.6 sm. odchylka10.5 medián55.9 min – max29.7 – percentil38.9 – 67.3 Věk pacientek vyšetřených v RL Věk pacientek nevyšetřených v RL průměr57.0 sm. odchylka9.9 medián57.4 min – max34.2 – percentil42.5 – 70.8 Počet pacientek Věk (v rocích) neznáme u 10 pac. n = 72neznáme u 8 pac.

I.3. Srovnání věku pacientek  Průměrný věk pacientek vyšetřených v referenční laboratoři byl 54,6 let. Průměrný věk pacientek, které nebyly vyšetřeny v referenční laboratoři, byl 57,0 let.  V obou skupinách byla nejpočetněji zastoupená věková kategorie let.  Průměrný věk se nelišil mezi pacientkami vyšetřenými v RL a pacientkami nevyšetřenými v RL (t-test: t = 1,609, df = 204, p = 0,109). LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

II. STAV SLEDOVANÉ HISTOLOGIE LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

II.1. Histologický typ karcinomu n% inv. duktální inv. lobulární42.8 smíšený21.4 jiný117.6 duktálnílobulárnísmíšenýjiný Typ primárního nádoru u pacientek vyšetřených v RL Typ primárního nádoru u pacientek nevyšetřených v RL n% inv. duktální inv. lobulární810.1 smíšený56.3 jiný67.6 n = 144neznáme u 1 pac.n = 79

II.2. Srovnání histologie karcinomu  Nejčastějším typem nádoru byl v obou skupinách pacientek duktální invazivní adenokarcinom. Ve skupině pacientek vyšetřených v referenční laboratoři se vyskytoval v 88,2 % případů, ve skupině pacientek nevyšetřených v referenční laboratoři v 75,9 % případů.  Poměrné zastoupení histologických typů nádorů se u pacientek vyšetřených v RL a nevyšetřených v RL liší (test dobré shody: χ 2 = 9,998, df = 3, p = 0,019). LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

III. LÉČBA LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

III.1. Typ léčby n% monoterapie kombinace mono+komb monoterapiekombinacemonoterapie + kombinace Typ léčby u pacientek nevyšetřených v RL n = 143neznáme u 1 pac.n = 76 Typ léčby u pacientek vyšetřených v RL n% monoterapie911.8 kombinace mono+komb neznáme u 4 pac. LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

III.2. Zastoupení léků při kombinované léčbě n% Paklitaxel Vinorelbin Docetaxel Gemcitabin63.9 Karboplatina10.6 Jiné kombinace kombinace10.6 Podíl léčebných epizod (%) U 240 pacientek léčených Herceptinem bylo zaznamenáno celkem 319 léčebných epizod. Zastoupení léků u pacientek nevyšetřených v RL Zastoupení léků u pacientek vyšetřených v RL n% Paklitaxel Vinorelbin Docetaxel89.6 Gemcitabin44.8 Karboplatina11.2 Jiné kombinace kombinace00 Podíl léčebných epizod (%) LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

III.3. Srovnání typu léčby a zastoupení léků  Nejčastějším typem léčby byla v obou skupinách pacientek kombinovaná léčba. Ve skupině pacientek vyšetřených v referenční laboratoři se vyskytovala v 70,6 % případů, ve skupině pacientek nevyšetřených v referenční laboratoři v 69,7 % případů.  Pacientky vyšetřené v RL a nevyšetřené v RL se z hlediska typu léčby neliší (test dobré shody: χ 2 = 0,026, df = 2, p = 0,987).  Při kombinované léčbě byl nejčastěji používán paclitaxel, v obou skupinách pacientek byl zaznamenán v 57% léčebných epizod.  Poměrné zastoupení léků v kombinované léčbě se u pacientek vyšetřených v RL a nevyšetřených v RL neliší (test dobré shody: χ2 = 4,711, df = 7, p = 0,695). LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

IV. LÉČEBNÉ VÝSLEDKY LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

IV.1. Léčebné výsledky n% PD SD89.6 PR CR910.8 Léčebné výsledky u pacientek nevyšetřených v RL Léčebné výsledky u pacientek vyšetřených v RL PD SD PRCR n = 83neznáme u 61 pac.n = 53neznáme u 27 pac. n% PD SD713.2 PR59.4 CR35.7 LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

IV.2. Léčebné výsledky - klinický benefit n% PD Klinický benefit PD klinický benefit – PR+SD+CR n = 83neznáme u 61 pac.n = 53neznáme u 27 pac. Léčebné výsledky u pacientek vyšetřených v RL Léčebné výsledky u pacientek nevyšetřených v RL n% PD Klinický benefit LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

IV.3. Srovnání výsledků léčby  Nejčastějším výsledkem léčby Herceptinem v poslední epizodě léčby byl PD. Ve skupině pacientů vyšetřených v referenční laboratoři se vyskytoval u 51% pacientek, ve skupině pacientů nevyšetřených v referenční laboratoři až u 72% pacientek.  Poměrné zastoupení pacientek s PD a pacientek s ostatními stavy (klinický benefit) se mezi pacientkami vyšetřenými v RL a nevyšetřenými v RL liší (test dobré shody: χ2 = 5,943, df = 1, p = 0,015). LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

V. TIME TO PROGRESSION LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

V.1. Time to progression n Medián přežití (týdny) Všechny pacientky Pac. vyšetřené v RL Pac. nevyšetřené v RL Kumulativní podíl pacientek !!!!!!!!!!!!!! Pomocí metodiky analýzy přežití byla spočítána analýza TTP, kdy jako kompletní odpověď byl použit stav progrese onemocnění v průběhu léčby Herceptinem.  Medián přežití (zde dosažení stavu PD) u pacientek vyšetřených v RL je 57,9 týdnů, u pacientek nevyšetřených v RL je to 37,1 týdnů. Celkový medián přežití je 37,1 týdnů.  Srovnání křivek bylo provedeno Log-rank testem, který neprokázal významný rozdíl mezi pacientkami vyšetřenými a nevyšetře- nými v RL (p = 0,366). Do analýzy byly zařazeny pacientky vyšetřené v RL s hodnotou Her-2/CEP 17 větší než 2 a pacientky, které nebyly vyšetřené v RL. týdny

VI. TTP, PODÍL PŘEŽÍVAJÍCÍCH A HAZARD RATE LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

VI.1. Podíl přežívajících a hazard rate u pacientek vyšetřených a nevyšetřených v RL  Pomocí metodiky analýzy přežití byla spočítána analýza TTP, kdy jako kompletní odpověď byl použit stav progrese onemocnění v průběhu léčby Herceptinem.  Do analýzy byly zahrnuty pacientky vyšetřené v RL s hodnotou HER- 2/CEP17 větší než 2 a pacientky nevyšetřené v RL.  Hazard rate určuje pravděpodobnost, že u pacientky, u které nenastala progrese onemocnění v určitém časovém intervalu (v našem případě půl roka), dojde k progresi v dalším půlroce.  Podíl přežívajících v jednotlivých časových úsecích byl srovnán Fisherovým testem. Pac. vyšetřené v RL (n = 127) Pac. nevyšetřené v RL (n = 77) Fisher exact t. čas podíl přežívajících hazard rate podíl přežívajících hazard rate p 0,5 roku78.5 % % rok57.2 % % ,5 roku40.9 % % roky31.3 % % Podíl přežívajících a hazard rate

VI.3. TTP a hazard rate u pacientek vyšetřených a nevyšetřených v referenční laboratoři  U pacientek vyšetřených v referenční laboratoři bylo po půl roce léčby 78,5% bez PD, u pacientek nevyšetřených v referenční laboratoři to bylo 63,6%. Rozdíl v poměru pacientek s PD u těchto dvou skupin byl statisticky významný (Fisherův test, p = 0,023).  Po roce léčby bylo u pacientek vyšetřených v RL 57,2% pacientek bez PD, u pacientek nevyšetřených v RL celkem 63,6% pacientek bez PD. Rozdíl v poměru pacientek s PD by i po roce statisticky významný (Fisherův test, p = 0,045).  Procento pacientek s PD po 1,5 roce a po dvou letech už nebylo rozdílné u pacientek vyšetřených v referenční laboratoři a nevyšetřených v RL. LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE

LABORATORY OF EXPERIMENTAL MEDICINE Závěr Pacientky vyšetřené v RL mají signifikantně vyšší procento léčebných odpovědí Pacientky vyšetřené v RL mají delší čas do progrese (37,1 versus 57,9 týdnů) Signifikantní rozdíly v přežití jsou patrné v prvním roce léčby Systém dvojího čtení ve spádové a referenční laboratoři je funkční, má dopad na léčebné výsledky a splňuje cíle vytyčené plátcem péče i odbornou společností Poděkování Všem spolupracujícím onkologickým a patologickým pracovištím, zdravotním pojišťovnám, firmě Roche, s.r.o. a grantové podpoře projekty MŠMT J14/ a IGA MZCR