III. int. klinika, 1. LF UK Praha Petr Broulík III. int. klinika, 1. LF UK Praha

Účinky kalcia svalová kontrakce srdeční činnost koagulace excitabilita neuronů

20 15 stolice 2.5 7.5 mmol/24 h celkové kalcium 2.3-2.65 mmol/l 12.5 216 212 0.4 4.6 12.5 moč

Regulace mineralového metabolismu Ca2+ Ca2+ reabsorpce PO43– exkrece ledvina PTH kalcitriol normální Ca2+ příštítná tělíska There is a complex homeostatic system that exists to maintain serum calcium levels within 2% of normal. The system comprises sensing tissues such as the parathyroid glands, calciotropic hormones (e.g. parathyroid hormone [PTH] and vitamin D [calcitriol]) and effector tissues upon which the hormones act (e.g. kidney, bone and intestine). PTH is the most important calciotropic hormone. Build 1 For example, suppression of serum calcium leads to the release of PTH from parathyroid glands. A decrease in calcitriol level also leads to the release of PTH from parathyroid glands. Build 2 PTH acts on the kidneys to increase reabsorption of calcium from urine and increase excretion of phosphorus. PTH induces the release of calcium and phosphorus from bone. Build 3 Renal retention of calcium and its release from bone stores result in the normalization of serum calcium levels. Build 4 PTH also induces production of active vitamin D (calcitriol; 1,25 dihydroxy vitamin D3) in the kidney. Calcitriol facilitates absorption of calcium from the gastrointestinal tract, thus helping to normalize serum calcium levels. Calcitriol also acts on the parathyroid gland to decrease hormone synthesis. Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds) pp. 167–82 Ca2+ PO43– bone výdej Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed. 2001. Bilezikian JP et al. (eds) PTH, parathyroid hormone

Vztah mezi kalciem a PTH v CasR CaR Ca2+ VDR PTH Ca2+ Ca2+ secretion PTH production PTH proliferation of cells sekrece PTH tvorba PTH proliferace buňky Hypercalcaemia (Build 1) Activation of the CaR leads to a rapid inhibition of PTH secretion.1 Calcium ions interact with the extracellular domain of the receptor and induce a conformational change in the CaR. G-protein activates phosphatidylinositol-phospholipase C (PI-PLC), which leads to activation of protein-kinase C (PKC).2 Activation of PKC initiates the mitogen-activating protein kinase (MAPK) cascade through which phospholipase A2 is phosphorylated and activated, ultimately leading to the release of free arachidonic acid (AA).2,3 AA is then metabolized to biologically active leukotriene metabolites that inhibit PTH secretion.2,3 In normocalcaemic conditions, the CaR is partially activated, acting as a brake on PTH production.4 Hypocalcaemia (Build 2) When extracellular calcium levels are low, the CaR is relaxed and PTH secretion and synthesis are unrestrained. Serum PTH levels begin to rise with the aim of correcting serum calcium.1 Parathyroid cells exhibit a progressive response to hypocalcaemia (see next slide). 1. Brown EM. Rev Endocrine Met Disorders 2000;1:307–15 2. Kifor O et al. J Bone Miner Res 1997;12:715–25 3. Kifor O et al. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F291–302 4. Silver J et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F367–76 Brown EM. Rev Endocrine Met Disorders 2000;1:307–15 Kifor O et al. J Bone Miner Res 1997;12:715–25 Kifor O et al. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F291–302

Vitamin D3 - cholecalciferol 7-dehydrocholesterol uv irradiace Vitamin D3 - cholecalciferol svalová síla 25-hydroxyláza kalcidiol 25(OH)D3 příštítná těl. kalcitriol 1,25(OH)2D3 hyperkalcémie hyperkalciurie 1alfa-hydroxyláza osteoblast RANK-L kortikoidy,zánět resorpce

Hyperkalcémie kalcitonin (-) (-) kalcidiol (+) kalcitriol Ca P Na Hyperkalcémie kalcitriol hyperkalciurie hyperfosfaturie hypernatriurie

Příčiny hyperkalcémie Výdej z kosti PHPT,meta, myelom,T4,T3 Zvýšená GIT resorpce Sarkoidóza, vitamin D Snížená renální exkrece Thiazidová diuretika Endokrinopathie PHPT, Tyreotoxikóza, hyperkortikalismus

Klinický obraz hyperkalcémie Snížení koncentrační funkce ledvin polyurie,polydipsie,dehydratace Nausea,zvracení Svalová slabost, hyporeflexie deprese, somnolence, kóma Zkrácení ST intervalu, arytmie

90% všech hyperkalcémií je způsobeno tumorem nebo endokrinopathií Endokrinní nemoci spojené s hyperkalcémií Se zvýšenou produkcí PTH PHPT sporadická PHPT familiární MEN I a MEN II Terapie Lithiem Bez zvýšené produkce PTH hypertyreóza, hypokortikalismus 20 PHPT / 100 000 ob 150 operací pro PHPT na III . chirurgické klinice za rok

Ca,P (+) (-) kalcitriol (+) PTH (+) (-) psychosyndrom polyurie,nefrolitiáza nefrokalcinóza vřed,pankreatitis dna,pseudodna hyperkalcémie Ca,P (+) (-) kalcitriol (+) PTH kalcitonin (+) (-) 1α OH (+) P(+) osteodystrofie 25(OH)D Ca (-) Ca,P,CTx

PHPT s osteopenií, subperiosteální resorpce hnědý tumor četné vícejaderné osteoklasty- hnědý tu

hypertenze PTH kardiomyocyty intersticiální fibroblasty mitrální kalcifikace aortální kalcifikace

Asymptomatická PHPT ?

SONO příštítných tělísek – výhoda – jednoduché , pro pacienta bez rizika, nízká cena

MIBI + SPECT – obvyklá lokalizace

Indikace k parathyreoidektomii hyperkalcémie

Maligní hyperkalcémie Tu mammy Myelom Grawitzův Tu Bronchiál. Tu PTH,PTHrp Prostgl E2 OAF,IL 1,IL 3 PTH, PTHrp zvýšená osteolýza Hyperkalcémie Hyperkalcemický syndrom

Hyperkalcémie způsobená PTHrP má nízký nebo normální kalcitriol

PTHrP Ca Ca Ca matka P P PTHrP fétus 1 13 84 1 13 139

Trijodothyronin snížená resorpce kalcia hyperkalcémie nízký 1,25(OH)D hypoparathyreóza hyperkalciurie

Účinek trijodothyroninu na kost osteocyty apoptóza osteoblasty osteoklasty proliferace diferenciace apoptóza OPG Zvýšená proliferace a diferenciace

Hyperkalcémie u granulomatózních onemocnění (-) kalcidiol (-) 1(OH)asa kalcitriol (+) (+) hyperkalcémie sarkoidóza lymfóm berilióza TBC plísně hyperkalciurie

Familární hypokalciurická hyperkalcémie Heterozygotní mutace kalcium sensitivního receptorového genu Abnormální odpověď příštítných tělísek a ledvin na kalcium Autosomálně dominantní Hyperkalcémie 2.7-2.9 mmol/l Hypokalciurie < 2 mmol/24h iPTH -normální;lehce zvýšený Kalcitriol- normální;lehce zvýšený Příštítná tělíska normální ,lehce zvětšená Asymptomatická Chondrokalcinóza Pankreatitis

Bisfosfonáty Estrogeny Konzervativní terapie primární hyperparatyreózy PO4 Perikalcitol Cinacalcet Kalcitonin PTH Bisfosfonáty Estrogeny

Cinacalcet - C22H22F3N N-(1-naphtylethyl)-3-(3-trifluoromethylphenyl-1-aminopropan hydrochlorid

Účinek cinacalcetu na plasmatické hladiny iPTH controls (n = 165) cinacalcet (n = 166) 800 700 600 iPTH (pg/mL) 500 400 In humans, cinacalcet has been undergoing an extensive clinical trials programme. Cinacalcet has been shown to induce rapid and sustained reductions in serum iPTH, Ca x P, calcium and phosphorus in Phase I and Phase II studies. The above data are from a large-scale Phase III clinical trial conducted in Europe and Australia.1 To enter the study, haemodialysis patients were required to have uncontrolled PTH (i.e. > 300 pg/mL [32 pmol/L]). Patients were randomized, double-blind, to receive cinacalcet (30 mg/day orally) or placebo. They were then titrated to optimal dose during the first 12 weeks of the study (maximum dose 180 mg/day). Efficacy was then assessed over the following 14 weeks. All patients were allowed to receive standard care with phosphate binders and/or vitamin D (vitamin D dose was kept as constant as possible throughout). During the efficacy assessment period, plasma iPTH was significantly lower in patients receiving cinacalcet compared with those receiving placebo. 1. de Francisco ALM et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:461A(SA-PO742) 300 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 weeks de Francisco ALM et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:461A (SA-PO742)

Léčba hyperkalcémie Dehydratace, somnolence Rehydratace 2.9 - 4.0 mmol/l Dehydratace, somnolence Krevní minerály CŽT Htk,Astrup,ALP Nasogastrická sonda močový katetr RTG,USG oxygenotherapie Rehydratace Infúze FR 4-6 l/24h Norm.funkce ledvin Furosemid 40-80 mg/4 h Kalcitonin 400 IU/24 h Renální insuficience forsírovaná diuréza Pamidronat 60-90 mg/24 hod kalcitonin hemodialýza Zoledronat 4 mg/24 hod

Otázky? ~ Odpovědi !