Urologická klinika FN Brno, LF MU Primární prevence karcinomu prostaty – skutečnost, fikce nebo reálná blízká budoucnost? V.Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

Karcinom prostaty ( CaP) druhý nejčastější zhoubný nádor a nejčastější urologická malignita ve vyspělých zemích medicínský, společenský, ekonomický problém Incidence (NOR 2007) 100,22/100000, 5094 nových CaP/rok Mortalita ( NOR 2007) 28,93/100000, 1443 úmrtí/rok Zlepšení zdravotní péče prodloužení délky života riziko ohrožení CaP – progrese, diseminace Posun výskytu CaP do mladších věkových kategorií – možný důsledek snah o co nejčasnější detekci CaP v kurabilním stádiu Diagnostika a léčba CaP (kurativní, paliativní, komplikace) – nároky na pacienty i na zdravotnické systémy (organizační, perzonální, ekonomické)

Karcinom prostaty - epidemiologie

Ideální řešení - zabránit vzniku karcinomu prostaty Podmínka vývoje strategií prevence - znalost etiologických faktorů zodpovědných za vznik CaP CaP – vícestupňový proces na molekulární úrovni Genetické změny – poruchy regulace buněčného cyklu, nerovnováha mezi proliferací a apoptózou, diferenciací a stárnutím buněk. Přítomnost prekurzorových lézí dlouho před manifestací CaP – teoretická možnost zvratu vzniku malignity

Možnosti intervence Změny životního stylu Změny stravovacích návyků Chemoprevence ( primární prevence) – užití přirozených/syntetických netoxických látek k zastavení nebo zabránění vzniku maligního onemocnění inhibicí specifických molekulárních změn v procesu kancerogenezy Cíle primární prevence incidence maligního onemocnění nežádoucích účinků léčby mortality

Etiologické faktory CaP Věk Hormonální prostředí Etnické a geografické aspekty Genetické vlivy Dietologické vlivy Obezita Chronický zánět prostaty

Věk Pravděpodobnost výskytu CaP roste s věkem 60 let 25% pravděpodobnost 80 let 100% pravděpodobnost – většina asymptomatická Nelze ovlivnit z hlediska primární prevence

Hormonální prostředí Přítomnost androgenů – nezbytná podmínka, ne příčina Muži s prepubertální kastrací, vrozeným defektem 5α reduktázy – bez detekce CaP

Etnické a geografické aspekty výskyt u asijské populace (zemědělské oblasti – nízkokalorická, vegetariánská strava, sója, zelený čaj, ryby, expozice UV záření) výskyt u afroameričanů (červené maso, mléčné výrobky) Ovlivnění migrací (osvojení lokálních dietologických návyků) Imigranti z Asie – po 25 letech stejné riziko CaP

4. nejčastější genetická závislost Genetické vlivy (genové mutace, onkogeny, tumor-supresorové geny) Hereditární CaP – v pokrevní linii rizika vzniku CaP až 5x, rizika vzniku v mladším věku. 3 postižení CaP v 1.generaci - rizika až 11x 4. nejčastější genetická závislost 9% CaP na genetickém podkladě – autosomálně dominantní dědičnost Rodinná zátěž – DRV a PSA od 40 let věku V budoucnosti možnost stanovení prognózy, genová terapie

konverze steroidů v tukové tkáni Dietologické vlivy Pozitivní korelace se příjmem nasycených mastných kyselin ( živočišné tuky) Negativní korelace se příjmem zeleniny,ryb (fytoestrogeny, betakaroten,lykopen, vitamin D) Obezita konverze steroidů v tukové tkáni BMI 26 – 29 riziko CaP 1,44 BMI > 29 riziko CaP 1,8

Chronický zánět prostaty CaP – oxidační poškození DNA (glutation – S transferáza-d – ochrana před oxidací, deaktivace u CaP a PIN) Chronický zánět prostaty - možná příčina oxidačního stresu (vznik vysoce proliferativní atrofie – PIA – souvislost s přítomností PIN a invazivního karcinomu) Snaha o identifikaci viru/bakterie (paralela k H.pylori) Teorie aplikace antioxidantů a protizánětlivých látek v primární prevenci.

Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů Věk Hormonální prostředí Etnické a geografické aspekty Genetické vlivy Dietologické vlivy Obezita Chronický zánět prostaty

Absence androgenů – protektivní účinek proti vzniku CaP DHT – primární intraprostatický androgen ( vznik z TST pomocí 5α reduktázy) Dva izoenzymy (I.typ – kůže, játra, II. typ – prostatický epitel) hladiny DHT - inhibitor 5α reduktázy - finasterid (specifický inhibitor 5α reduktázy II. typu) 5 mg finasteridu (dávka dop. k léčbě BPH) - hladiny DHT za 8 hod, dlouhodobě 70% DHT v séru a 90% DHT v prostatě

Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) Studie III. fáze, 18 882 mužů, 55 let a více Normální DRV PSA v séru do 3,0 ng/ml Randomizace - 5 mg finasteridu/den vs placebo Trvání 7 let PBP – abnormální DRV, PSA nad 4 ng/ml - na konci studie

Výsledky PCPT prevalence o 24,8% (placebo 24,4%, finasterid 18,4%) Stejné rizika CaP na konci studie Častější AE v sexuální oblasti u finasteridu Častější LUTS/terapie u placeba Objem prostaty o 25% u finasteridu CaP s GS 7-10 – finasterid 6,4%, placebo 5,1%

Následná analýza výsledků PCPT Stejný počet CaP o vysokém G v obou skupinách (89 vs 92) Finasterid nemá vliv na prevenci CaP s vysokým G Hormonální léčba s účinkem na CaP s nízkým G Vymizení efektu léčby po 7 letech Celkový počet CaP v obou skupinách stejný (124 vs 122)

Nežádoucí vedlejší účinky finasteridu Prostate Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS) Nežádoucí účinky v sexuální oblasti – finasterid 15%, placebo 7% Medical Therapy of Prostate Symptoms (MTOPS) Erektilní dysfunkce - finasterid 4,5%, placebo 3,3%

Užití finasteridu v prevenci CaP není jednoznačně doporučené, jedná se spíše o léčebný postup s omezeným efektem a výraznými vedlejšími účinky

Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů Věk Hormonální prostředí Etnické a geografické aspekty Genetické vlivy Dietologické vlivy Obezita Chronický zánět prostaty

Lykopen Karotenoid (rajče, grapefruit, červený meloun, bobulovité ovoce) Inhibice růstu některých maligních bb in vitro Statisticky signifikantní hladiny PSA a pozitivních okrajů u CaP (Chen a kol,2001, Kucuk a kol 2001) Potřeba dalších prospektivních randomizovaných placebem kontrolovaných studií Součást některých kombinovaných preparátů

Selen Esenciální stopový prvek ( obilí, maso, vejce, mléčné produkty, anorganická forma v půdě) Součást antioxidačních enzymů Inhibice časných kroků kancerogeneze – zablokování buněčného cyklu, indukce apoptózy, inhibice proliferace Možný protektivní vliv na vznik CaP ( selen u nemelanomového ca - výskytu CaP o 2/3 ve větvi se selenem ( Clark a kol,1996) Baltimore Longitudinal Study of Aging (40 let sledování původně zdravé populace) – pacienti s CaP hladiny selenu, pac s vysokými hladinami - až o 50% riziko CaP

Vitamin E Rozpustný v tucích α tokoferol – antioxydační vlastnosti (buněčné membrány), antiandrogenní působení Předpoklad incidence i mortality na CaP o 41% Studie SELECT (vitamin E + selen) – randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná

Rostlinné estrogeny Izoflavonoidy – sojové boby Genistein, daidzein - inhibice buněk CaP, - inhibice Tyrozin kinázy - inhibice angiogenezy Tofu – Jihovýchodní Asie, Japonsko - rizika vzniku CaP Obiloviny, cereálie, ořechy – možný protektivní vliv

Zelený čaj Předpoklad preventivního efektu Polyfenoly – in vitro - indukce apoptózy, inhibice proliferace, blokáda buněčného cyklu Epidemiologicky výskyt CaP v oblastech s vysokou konzumací zeleného čaje Studie – podávání polyfenolických frakcí izolovaných ze zeleného čaje

Vitamin D hladina vitaminu D může riziko vzniku CaP Možnost zablokování buněčného cyklu, antiproliferativní účinek Hlavní zdroj ( 90%) – UV záření Epidemiologické studie (USA) – nepřímá závislost mortality na CaP na expozici UV záření hladina vit D – vyšší riziko malignity obecně (GIT)

Omega – 3 – mastné kyseliny Hlavní zdroj – losos, makrela, sardinka, sleď Mořské ryby – komplexní zdroj - Ω-3- mastné kyseliny - selen - vitamin D

Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů Věk Hormonální prostředí Etnické a geografické aspekty Genetické vlivy Dietologické vlivy Obezita Chronický zánět prostaty

NSAID – při dlouhodobé expozici – možnost rizika vzniku CaP – možnost využití k chemoprevenci NSAID, inhibitory COX-2 – apoptóza buněk CaP Jacobs a kol. - 70144 mužů/4853 CaP. U pac s dlouhodobou expozicí NSAID - rizika CaP Limitující faktory - riziko hemorragie, neurologické potíže, kardiovaskulární potíže Vývoj nových preparátů s omezenými AE

Závěr CaP – atraktivní cíl pro chemoprevenci Vysoká incidence a prevalence, dlouhá latence od premaligní léze k manifestnímu tumoru, definovaná molekulární patogeneze Testována široká škála medikamentů, potravinových doplňků – na bázi antioxidantů s ev antiandrogenním efektem Na základě EBM – nelze v současné době doporučit žádný medikamentózní, dietní, nutriční prostředek k prevenci karcinomu prostaty

Závěr Můžeme snížit riziko vzniku CaP - doporučení změn životního stylu, dietní opatření – prostředek k zamezení vzniku CaP nemáme Hlavní strategie současnosti – časná detekce karcinomu prostaty, která jediná umožní onemocnění - jehož vzniku nedokážeme zabránit - vyléčit