Anémie MUDr. Marek Honka

Referenční rozmezí červených krvinek u dospělých Parametr Muži Ženy Hemoglobin (g/l) 136-172 120-150 Hematokrit (%) 39-49 33-43 Počet červených krvinek (106/µL) 4.3-5.9 3.5-5.0 Počet retikulocytů (%) 0.5-1.5 Střední objem (fl) 82-96 Průměrný obsah hemoglobinu (pg) 27-33 Průměrná koncentrace hemoglobinu (g/dl) 33-37 RBC distribution width RDW 11.5-14.5

na pohlaví, věk a stav (gravidita) ANÉMIE – chorobný stav, vyznačující se poklesem Hb v krvi pod fyziologickou mez s ohledem na pohlaví, věk a stav (gravidita) ženy – <120 (< dle WHO) g/l; Ery - <3.9x1012/l, Hct <0.37 muži - <130 (< 135 dle WHO) g/l; Ery <4.5 x1012/l, Hct <0.42 Dospělí vs. děti, „relativní/diluční anémie v graviditě anémie není homogenní chorobou syndrom multifaktoriální etiologie výskyt u 1/3 nemocných všech medicínských oborů Klinická manifestace závažnost anémie - Hb>100 g/l - ~ asymptomatické, <80 g/l – „anemický“ sy. rychlost vývinu – a. „akutní“ (krvácení, hemolýza), a. „plíživá“ (a. perniciózní) věk/ komorbidita – např. arterioskleróza

Hodnocení anémie – dle závažnosti (poklesu Hb) lehká - Hb>100 g/l „zastření“ anémie - dehydratace (pocení, průjmy …) „odmaskování“ anémie po rehydrataci „a. zdánlivá/nepravá“/distribuční -  objemu plazmy (gravidita, splenomegálie) Hodnocení anémie – dle závažnosti (poklesu Hb) lehká - Hb>100 g/l středně významná – Hb 80-89 g/l těžká - Hb<80 g/l

ANEMICKÝ SYNDROM Soubor subjektivních příznaků a objektivních projevů vzniklý v důsledku hypoxie tkání navozené  transportní kapacity krve pro O2 OBECNÉ PŘÍZNAKY AS projev tkáňové hypoxie - únavový sy., dušnost, AP …. event. hypovolémie - ortostatická hypotenze, závratě  srdečního výdeje s hyperkinetickou cirkulací - palpitace, tachykardie

POKLES TRANSPORTU O2 OBJEKTIVNÍ PROJEVY SUBJEKTIVNÍ PŘÍZNAKY • tachypnoe • ischémie (event. IM) • klaudikace DKK • řídnutí kštice • ↓ hmotnosti • …. SUBJEKTIVNÍ PŘÍZNAKY • únava, spavost • slabost, malátnost • dušnost • ↓ fyzické kondice • cephalea • stenokardie • ↓ paměti • ↓ psychomotorické tempo • ↓ zraku • dyspeptický sy. • „neurotické obtíže“

Projevy anemického syndromu Hyperkinetická cirkulace Akutní krevní ztráta Hypovolémie Hypotenze a  perfúze orgánů Hyperkinetická cirkulace Ortostáza Tachykardie při vertikalizaci Synkopa/kolaps Vertigo Pocit chladu na akrech Zmatenost Dušnost pocení Palpitace Nespavost Tinnitus Tepání ve spáncích Bledost kůže Nehtových lůžek Dlaňových rýh Bledost sliznic Konjunktiva TIA Amaurosis fugax akrohypotermie Sinusová tachykardie Ev. extrasystolie Systolická hypertenze tlak. amplituda Průtokové šelesty

SPECIFICKÉ“ PROJEVY ANÉMIÍ Sideropenická a. – pálení jazyka a ústních koutků (angulární stomatitida), padání a šedivění vlasů, třepivost nehtů (koilonychie) Perniciózní a. – pálení jazyka a dysfágie, vitiligo, parestézie DKK s poruchou chůze („neuroanemický sy“) Hemolytické a. – tmavá moč, teploty, subikterus Aplastické a. – nekrózy a ulcerace sliznic či kůže, krvácivé kožní a slizniční projevy

ETIOPATOGENETICKÁ KLASIFIKACE Dělení dle příčiny - východisko cílené léčby z poruchy krvetvorby (Sid.A, Meg.A, Apl.A) ze zvýšené destrukce erytrocytů (hemol.A ) z krevních ztrát (posthemor. A) ze sdružených, tj. multifaktoriálních příčin

MORFOLOGICKÁ KLASIFIKACE Renesance díky přesnosti/citlivosti/rychlosti průtokových cytometrů MCV: a. normo-, mikro- a makrocytární MCV (fl) < 80 81 – 99 > 100 MCH: a. normo- a hypochromní MCH (pg) < 26 27 – 32 > 32 MCHC (g/dl) < 0.31 0.32 – 0.36 > 0.36 RDW: homogenní distribuce vs. patol. anizocytóza Dělení anémií do skupin s určitou patogenezí - východisko pro diagnostiku - pracovní, dif.dg. rozvaha  Sestavení individuálního-účelného dg. plánu

ETIOPATOGENETICKÁ KLASIFIKACE ETIOPATOGENEZA TYPY ANÉMIE Anémie z poruch krvetvorby Porucha erytropoetické kmenové buňky útlum proliferace útlum maturace (inefektivita krvetvorby) Erytroblastoftíza (kongenitální a získaná) PRCA Aplastická anémie (aplastická pancytopenie Anémie z infiltrace KD – neo MDS, ACHN,talasémie Porucha syntézy Hemu DNA globinu kong. dyserytropoetická anémie Anémie sideropenická Anémie sideroblastická Anémie megaloblastové (deficit B12 nebo k.listové Hemoglobinopatie (S-Hb, talasémie) Nedostatek erytropoetinu Anémie u renálních chorob

ETIOPATOGENETICKÁ KLASIFIKACE ETIOPATOGENEZA TYPY ANÉMIE Anémie ze  odbourávání erytrocytů A.hemolytické defekt erytrocytů Extraerytrocytové příčiny HA-korpuskulární Defekty membrány ery (her.sférocytosa) Enzymatické defekty G6PD Nestabilní hemoglobinopatie PNH HA-extrakorpuskulární -autoimunní (tepelné, chladové Ab) -neimunitní (fyz a chem., metab, léky) Anémie ze zvýšených ztrát erytrocytů Krvácení Anémie posthemoragická -akutní -chronická Anémie ze združených příčin Kombinace různých příčin Patol.přestavba KD (fibrosa, neo, inf.) Chronické záněty (ACHN) Endokrinopatie Anémie distribuční „pool“ erytrocytů ve zvětšené slezině hypersplenismus

MORFOLOGICKÁ KLASIFIKACE Anémie A.mikrocytová Ev. hypochromní A.Normocytová -normochromní A.Makrocytová -hyperchromní A s anizocytózou MCV/MCH <80fl/ <26pg 80-95fl/27-32pg >96fl/ >32pg MCV variab. RDW >15% Krevní nátěr Hypochromie mikrocytosa normocyty Makrocyty Event. makroovalocyt Anizocytóza Sférocyty leptocyty srpkovitost RTC nezvýš. 0,5-2% A.sideropen. ACHN Talasémie (heterozygot. formy) A.aplastická PRCA MDS hypoplast. PNH myelofibrosa Megaloblast: Z nedostatku vit B12 v k.list MDS,erytroleu St.p.MTX,ARA RTC zvýšeny > 2% A.sideropen. po léčbě Fe A. posthemorag akutní A. Perniciózní po léčbě B12 A.Hemolytické 1)Extrakorpuskul 2)Korpuskulární

Fe v organismu mladých zdravých osob (mg) Ženy celkově 3450 2450 Funkční Hemoglobin Myoglobin Enzymy 2100 300 50 1750 250 Zásobní forma Ferritin, hemosiderin 1000 400

ANEMIE Z NEDOSTATKU ŽELEZA – PATOFYZIOLOGIE A. SIDEROPENICKÁ – a. mikrocytová – hypochromní porucha rovnováhy mezi příjmem a výdejem Fe v organismu Sideropenie biosyntézy hemu/Hb   intenzity erytropoézy syntézy DNA, cytochromů v mitochondrii   transportu e- a produkce energ. ferritinu, hemosiderinu, myoglobinu pozvolný vývoj VÝSKYT SIDEROPENIE: 35-85% žen ve fertilním věku (i bez anémie) denní ztráty Fe: M cca 1mg, Ž cca 2-3mg (krevní ztráta 80ml/měs. při menzes=1,1mg/den, gravidita 5-6mg/den denní příjem Fe: 6mg/1000kCAL, M -16mg, resorpce cca 6% (vyrovnaná bilance) Ž -11mg, resorpce cca 12% (optimum 18mg) resorpce při sideropenii – až 20% (při dostatku masa ve stravě) Vstřebatelnost „hemové“ Fe – velmi dobrá - má vlastní receptor podpora resorpce pomocí HCl – redukce Fe3+ na Fe2+, k. askorbová

SIDEROPENIE Kostní dřeň Zásobárny Fe Ferritin ug/l M/Ž II-III I.st. II.st. III.st. Druh vyšetření NORMÁLNÍ STAV PRELATENTNÍ LATENTNÍ MANEFESTNÍ ANÉMIE Kostní dřeň Zásobárny Fe Ferritin ug/l M/Ž II-III 30-400/30-150 0 (-+)  <20 <20-10 sideroblasty 40-60% 20-30% <10% Saturace transferinu(%) 20-45 N <16 <10 Solubilní Rc pro transferin 1,3-3,3  (> 3,3) TfR/log ferritinu 3,743,4  Transferin ug/l 45-75 > 80 Hemoglobin Erytrocyty Normochromie Normocyty RDW 12-14,5 Hypochromie Mikrocytóza RDW > 14,5

PŘÍČINY NEDOSTATKU ŽELEZA Patologické ztráty urogenitální trakt: hypermenorhea, IUD, metroragie, hematurie GIT (60% všech SA) často okultní ztráty: hiátová hernie, jícnové varixy, VCHGD, gastropatie, hemoroidy, polypy, divertikly, tumory GIT, angiodysplázie, méně často: ulcerosní kolitida, m.Crohn, Meckelův divertikl, helmintózy, vliv léčiv: salicyláty, NSA, kortikosteroidy, antikoagulancia, KCl Hemodialýza Hemoglobinurie: (PNH, mechanická fragmentace ery při myxomu) Respirační trakt: opakované epistaxe, hemoptýza, Goodpasteurův sy.,idiopatická plicní hemosiderosa Dárcovství krve + sebepoškozování

PŘÍČINY NEDOSTATKU ŽELEZA Nedostatečný přívod Fe Malnutrice: příjmu masa,  příjem fytátů a fosfátů  resorpci Fe až o 50% Maldigesce: uvolnění Fe2+ z myo/hemoglobinu Atrofická gastritis Poresekční stavy Malabsorpce: glutenová enteropatie, intolerance kravského mléka Nedostatek transferinu Vrozený nebo získaný (nefrotický syndrom) Menetriérova choroba ZVÝŠENÁ POTŘEBA ORGANISMU Dospívání Gravidita ( plod představuje 1g Fe) Sport

ANEMIE Z NEDOSTATKU ŽELEZA nejčastější anémie, 10% žen ve fertilním věku vzácně samostatné onemocnění KLINICKÝ OBRAZ Obecné projevy anemického syndromu + projevy sideropenie Subjektivní příznaky – nevýrazné při pozvolném vývoji Anemický syndrom Projevy nedostatku železa ve tkáních Pálení koutků a jazyka, sideropenická dysfagie (Kelly- Pathersonův příznak) Dyspepsie (při atrofické gastritidě) Objektivní projevy: Atrofie kůže, nápadná bledost, předčasné šedivění a padání vlasů, angulární cheilitida, atrofická glositida (červený lesklý jazyk)  růstu nehtů, jejich třepivost, vzácně koilonychie Febrílie při infekci – na podkladě defektu buněčné imunity

Parametr Sideropenická anémie Anémie chron. onemocnění Kombinace SA a A.chron.onemocnění MCV (fl) /(<80) N-(> 72)  MCH (pg) / N-(> 26) RDW (%)  -N s-Fe (umol/l) / s-Ferritin (ugl/l) (<20) -N -N S-CVK (umol/l) /  S-transferin Saturace transferinu (%) N- S-sTFR (0,8-3,1) (2,0-20,0) N- sTfR/log ferritin(0,3-2,5) (> 2,0) (<1,0) S-hepcidin KD-sideroblasty (%)  (<20) KD-siderofágy -0 N-  Fe-absorpční test Dobrá resorpce Neg. (S- <80ug/dl) resorpce

Anémie chronických onemocnění ACHN – mírná/středně významná anémie provázející chronická infekční, zánětlivá či neoplastická procesy, (trvající déle než 1-2měsíce) Anémie na podkladě poruchy využití Fe je hypoproliferativní, se  syntézou hemu v důsledku produkce cytokinů a aktivace makrofágů Současná přítomnost s-Fe se zásobami Fe v org. KD- siderofágy N-//s-ferritin -N výskyt v populaci vysoký – 2. nejčastější anémie (3-10%) ACHN – často zaměňována za sideropenickou anémii a proto i nevhodně léčena (CAVE podávání Fe)

MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIE vyznačují se opožděným vyzráváním jádra erytroblastů vůči cytoplazmě – maturační asynchronie „jádro vs. plazma Kostní dřeň - hypercelulární megaloblasty – velké bb. s jemnou strukturou jádra a bohatou, zralou cytoplazmou, hemoglobin v cytoplazmě+ obří metamyelocyty, velké tyčky. velké hypersegmentované megakaryocyty Porucha syntézy DNA způsobená většinou nedostatkem kobalaminu nebo k.listové méně často deficit transkobalaminu léky - např. antagonisté k. listové – MTX N20 - anestézie další poruchy syntézy DNA

Příčiny nedostatku vitamínu B12 Nedostatečný příjem ve stravě (vegani) vzácné Malabsorpce 1)porucha uvolnění B12 z potravy achlorhydrie, parc. gastrektomie, léky blok HCl Zollinger Ellison sy – inaktivace proteáz HCl, 2)nedostatečná produkce IF perniciózní anémie totální gastrektomie kongenitál. chybění IF 3) choroby term. Ilea: chron. Tropická sprue, regionální enteritida, resekce ilea, Crohnova chor. 4) kompetice o kobalamin: infestace Diphyllobotrium latum, syndrom slepé kličky –bakt. 5) Léky: p-aminosalicylát, kolchicin, neomycin absorpce vit.B12

Nedostatek kyseliny listové Nevhodná strava (alkoholici, teenageři, event. Děti Zvýšené nároky org.: gravidita, dětský věk, malignita,  hematopoéza, kožní choroby - exfoliace, hemodialýza Malabsorpce: tropická sprue, léky fenytoin, Porucha metabolismu: 1)inhibitory dihydrofolát reduktázy MTX,pentamidin,trimetoprim 2)Alkohol, 3)Enzymové deficity

Další příčiny megaloblastové anémie Léky ovlivňující metabolismus DNA: antagonisté syntézy purinů: 6-merkaptopurin, AZA antagonisté syntézy pyrimidinů 5-FU,cytosin ara Metabolické poruchy: Lesch-Nyhanův syndrom

Perniciózní anémie Megaloblastová anémie na podkladě poruchy vstřebávání kobalaminu v dist. ileu při chybění IF při atrofii sliznice žaludku či autoimunitní destrukci parietálních bb. jedná se o autoimunitní onemocnění – přítomnost Ab proti parietálním bb. v 90% a Ab proti IF v 60% (omezení vazby IF s kobalaminem) Atrofie postihuje oblast žaludku, kde jsou přít. pepsin a HCl produkující bb. Bývá přítomna hypergastrinémie 2x vyšší incidence Ca žaludku Zřejmá asociace s dalšími autoimunitními chorobami: AIT, DM1. typu tyreotoxikosou GB typu, hypokortikalismem, vitiligem

Klinický obraz perniciózní anémie Plíživý rozvoj anémie – rozvoj adaptačních mech. – často záv. anémie je „asymptomatická“ Kůže „slámového koloritu“ =bledost+subikterus, může být purpura, vitiligo Hunterova glossitis, stomatitis angularis Neurologické projevy při deficitu vit.B12 – mohou být přítomny i za absence anémie, zpravidla irreverzibilní Periferní senzorická symetrická neuropatie DKK-akrální parestézie, demyelinizace zadních a postranních míšních provazců-spastická ataxie, atrofie n. opticus – porucha vizu Psychiatrické projevy – somnolence, halucinace, poruchy chuti, demence, psychosa Pokles hmotnosti Výjimečně splenomegalie Porucha funkce pravého srdce – městnání s otoky DKK

Laboratorní nálezy při perniciózní anémii KO: makrocytární anémie: MCV 100-150fl. event. i více, makrocyty/makroovalocyty,  MCH Značná aniso/poikilocytóza ( RDW) Ojedinělé megaloblasty v perif. krvi,  počtu RTC  počtu leukocytů/neutrofilů a trombocytů při rozvinutém obraze až pancytopenie, hypersegmentace neutrofilů KD: „megaloblastová přestavba“ – hyperplázie erytropoézy „megaloblastového charakteru“ obří metamyelocyty, tyčky a hypersegmentované megakaryocyty Biochemické změny:  nepřímý bilirubin,  Fe,  ferritin,  LDH  hladina vit. B12  kys. methylmalonové  methylmalonic aciduria,  homocysteinu

Perniciózní anémie Pomocné diagnostické metody Schillingův test – test absorpce vit. B12 – podání vit. B12 značeného 57Co per os-měření radioaktivity v moči průkaz achlorhydrie, atrofické gastritidy Ab proti parietálním bb. a intrinsic faktoru Léčba Parenterální aplikace cyanokobalaminu k saturaci tkáňových zásob Saturační fáze - 1000ug i.m.denně po dobu 7-14 dnů Udržovací fáze – aplikace 1xtýdně do úpravy Hb a Hct - následně 1xměsíčně „na doživotí“ Osoby s neurologickou symptomatol.: 1000ug co 14dnů po dobu 6měs. Zpravidla promptní zlepšení celkového klin. stavu Krevní převod – jen v případě závažné anémie s klinickými symptomy, nebezpečí přetížení cirkulace, 1-2 TU erymasy pozvolna

Perniciózní anémie Léčba Při léčbě vit.B12 – retikulocytární krize 3-6.den Úprava Hb v průběhu 1-2 měsíců, Leu a Tro záhy Rychlá korekce sérových hladin Fe, bilirubinu a LDH Vhodná monitorace K+ - nebezpečí hypokalémie Není-li odezva: sideropenie, infekce, neoplazma, chybná dg. Profylaktická léčba vit. B12 – indikace: po totální/parciální gastrektomii a resekci ilea, sy slepé kličky – ATB + vit B12 suplement Perorální léčba vit. B12 – cca 1% absorpce i při chybění IF, lze tedy použít dávku cca 1000ug/den za monitorace KO, Cave: nevhodné u neurologických projevů

Jiné příčiny makrocytózy Alkohol/ethylismus Jaterní onemocnění Myelodysplastický syndrom (sideroblastická a.) Hypotyreóza Aplastická anémie Retikulocytóza Hypoxie Myelom a další paraproteinémie Cytostatika Gravidita

Hemolytické anémie Zkrácená životnost erytrocytu  hladiny erytropoetinu a  erytropoéza v kostní dřeni a alternativních místech Akumulace produktů katabolismu hemoglobinu Intravaskulární vs. extravaskulární hemolýza

Intravaskulární hemolýza hemoglobinémie hemoglobinurie ikterus Hemosiderinurie  sérový haptoglobin Oxidace volného Hb na methemoglobin  vylučování močí  tmavá moč

Klasifikace imunohemolytických anémií tepelné protilátky Typ IgG Nefixují komplement Primární Sekundární Lymfomy, leukémie Další nádorová onemocnění Autoimunitní choroby SLE léky chladové aglutininy Typ IgM Nejvyšší aktivita při 0-4st.C Ab disociují při 30 st. C Aglutinace a fixace komplementu jen v akrálních částech těla Akutní: inf. mononukleosa Chronické: idiopatické, lymfomy chladové hemolysiny (paroxysmalní chladová hemoglobinurie) Typ IgG – vazba na Ery při nízké teplotě, fixace komplementu  Hemolýza při vzestupu teploty nad 30 st. C

? ? ? Primární membranový defekt skeletu ↓ poměru plocha/objem (sférocytoza) ↓deformability erytrocytů Zachycení v RES sleziny ↑ instability membrány Ztráta membrány ATP deplece ? Stáza erytrocytů ↓ c glukosy ↓pH ↑ kontakt s makrofágy ? Poškození indukované aciditou ? „zpracování“ makrofágy Hemolýza ? Fagocytóza ? osmotická lýza

Příčiny aplastické anémie Získané Idiopatické Primary stem cell defect - Immune mediated Chemikálie Alkylating agents Antimetabolites Benzene Chloramphenicol Inorganic arsenicals Idiosyncratic Chloramphenicol Phenylbutazone Organic Arsenicals Methylphenylethylhydantoin Streptomycin Chlorpromazine Insecticide (e.g., DDT, parathion) Fyzikální vlivy irradiation Virové infekce Hepatitis (unknown virus) Cytomegalovirus infections Epstein-Barr virus infections Herpes varicella-zoster Smíšené vzácně, léky a chemikálie Vrozené Fanconiho anémie