Antibiotika jsou účinná pouze ve spolupráci s imunitním systémem…

Začal bych citátem jednoho významného vědce " Začal bych citátem jednoho významného vědce "...podle mne budou do deseti let antibiotika jako léciva zakázána"

Co jsou antibiotika? ATB jsou přirozené látky produkované mikroorganizmy potlačující růst jiných organizmů. ATB jsou selektivně působící jedy. bakterie 1200 aktinomycety 5200 houby 2000 lišejníky 100 řasy 400 vyšší rostliny 3500

Definice Antibiotika: Původně přírodní produkty mikroorganismů. Chemoterapeutika: Uměle syntetizované látky. Antiseptika: Jsou neselektivní. Poškozují veškeré živé organismy s buněčnou stěnou.

Historie Antibiotik ATB se musela užívat již ve starém Egyptě (v mumiích se našly stopy tetracyklinu). Ve středověku se k léčbě hnisavých ran užíval plesnivý chléb. 1929 Flemingův objev penicilinu. 1932 synteticky vyrobena první skupina sulfonamidů. 1939 H. W. Florey a E. B. Chain izolují penicilin z kultury Penicillium notatum. 1940 R. B. Woodward určuje chemickou strukturu penicilinu. Klinicky byl penicilin použit poprvé koncem II. světové války. Nyní je známo cca 10 000 antibiotik a podobných látek z mikroorganizmů, rostlin, či živočichů. Odvozeno více než 100 000 polysyntetických a syntetických látek. Jedna setina používá v klinické praxi. ČR bylo objeveno antibiotikum - mucidin (V. Musílek a kol., r. 1970).

Základní rozvaha: Jde o: mikrobiální, mykotickou, virovou infekci? Terapie ATB: - Empirická - Cílená – odběr vzorků, kultivace, stanovení citlivosti, rezistence.

Mechanismy účinku A) inhibice syntézy buněčné stěny baktérií Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin B) změny permeability buněčné membrány Amfotericin B, Azoly, polyeny, polymyxiny C) inhibice syntézy proteinů Aminoglykosidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin. D) inhibice syntézy nukleových kyselin Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin.

Účinky důležitých antibiotik

Minimální inhibiční koncentrace Průkaz účinku ATB. Minimální inhibiční koncentrace

Kombinace léčiv Cíl dosáhnout posílení účinku synergismus: A) sekvenční blokáda-souč. inhibice po sobě jdoucích metabolických pochodů (trimetoprim+sulfonamid). B) Inhibice enzymatické inaktivace – (amoxycilin+kys.klavulanová) C) zvýšení průniku ATB do bakterie - (beta laktamová s aminoglykosidem) Snížení účinku: 1. Současně bakteriostatická a baktericidní ATB. 2. ATB silně indukující beta laktamázy (imipenem, Cefoxitin, Ampicilin)

Nežádoucí účinky ATB: 1/ Alergické reakce: 2/ Toxické projevy: Projevy: Urtika, kožní exantémy, kontaktní dermatitis, léková horečka, cévní projevy, Quinckeho edém, sérová nemoc, ANAFYLAKTICKÝ ŠOK. 2/ Toxické projevy:  A/ Lokální dráždění: Projevy: bolestivá aplikace-i.m., tromboflebitis-i.v., GIT potíže-p.o.  B/ Nefrotoxické účinky: Aminoglykosidy, Polymyxin, Kolistin, Neomycin, Vankomycin, Amfotericin B. Projevy: proteinurie, cylindrurie, hematurie, nekróza ledviných tubulů, SELHÁNÍ LEDVIN. 

Nežádoucí účinky ATB 2.: C/ Hepatotoxické účinky: Projevy: vzestup jaterních enzymů. Oxacilin, Kotrimoxazol, Sulfonamidy, Erytromycin, Rifampicin, Nitrofurantoin. D/ Hematotoxické účinky: Projevy: poškození krvetvorby (aplastická anémie, agranulocytóza), hemolytické anémie. Chloramfenikol!!! Reverzibilní i nereverzibilní útlum krvetvorby. 

Nežádoucí účinky ATB 3.: E/ Ototoxické účinky: F/ Neurotoxické účinky: Závisí na hladině ATB, stačí i jedna dávka!! Vyšší nebezpečí u snížených ledvinných funkcí, při současném podávání Furosemidu. Aminoglykosidy (Streptomycin, Gentamycin)  F/ Neurotoxické účinky: Neuromuskulární blokáda (vazba na receptory synaptického přenosu vzruchu). Neuropatie: Nitrofurantoin, Vankomycin, Polymyxin, kolistin, Amfotericin B.

Rezistence Primární – geneticky podmíněná necitlivost bakterií na ATB bez předchozího kontaktu s ATB Sekundární- až v průběhu terapie, selekce rezistentních kmenů, které se nacházejí v bakteriální populaci.

Beta –laktamová antibiotika Peniciliny Cefalosporiny Karbapenemy Monobaktamy

Beta–laktamová antibiotika Inhibice buněčné stěny (PBP) Baktericidní účinek Minimální toxicita Dobrá snášenlivost Nejpočetnější skupina , P.O.; I.V. aplikace. Relativně častý výskyt různých forem alergie (PEN) Penicillin binding protein

Peniciliny Přirozené peniciliny penicilin G (benzylpenicilin), penicilin V, penamecilin Streptokoky (Str ß/A), listerie, korynebakterie, patogenní neisserie,klostridia, aktinomycety… Infkece dých.cest a další vyvolané streptokoky a pneumokoky, aktinomykóza, anaerobní infekce (plynatá sněť), lues, borrelióza, kapavka…

Struktura penicilinu Místo penicilinasové aktivity. NH CH O N CH3 COOH S Místo penicilinasové aktivity. Rozštěpení beta laktamového kruhu.

Peniciliny II. Širokospektré - Aminopeniciliny (ampicilin, amoxicilin) Karboxypeniciliny Ureidopeniciliny (piperacilin) rozšířený účinek na G - bakterie: enterobakterie, (E.coli, Salmonella spp.,Shigellla spp., (pseudomonády), Haemophilus spp. Enterococcus spp.

Peniciliny III. Kombinovane (potencované) s inhibitory beta – laktamáz : Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam ampicilin/sulbaktam, amoxicilin/klavulanová kys., piperacilin/tazobaktam… Ochrana před některými typy laktamáz (TEM, SHV) rozšíření spektra účinku (sulbaktam)

Cefalosporiny dělení spektrum účinku oddolnost k mechanismům rezistence (laktamázy) aktivita farmakokinetické vlastnosti 1. – 4. generace

Cefalosporiny I. generace – cefalotin, cefazolin… stafylokoky, streptokoky, neisserie, část enterobaktérií II. generace – cefuroxim, cefoxitin… širší spektrum účinku,cefoxitin – anaeroby vyšší stabilita k beta-laktamázám

Cefalosporiny III. generace – cefotaxim, ceftazidim.. entrobakterie, část pseudomonády… vyšší stabilita (ne ESBL), vyšší aktivita IV. generace - cefepim, cefpirom spojení účinnosti předchozích generací G+ i G- bakterie (ne anaeroby) vysoká stabilita, delší poločas

Karbapenemy Thienamycin (kombinace s cilastatinem) Meropenem Perorální formy Maximální šíře antimikrobního účinku Rezervní léky pro léčbu těžkých, polymikrobiláních nebo multirezistentních infekcí (výjimky intracelulární bakterie, S.maltophila, produkce sk. B třídy ß-laktamáz, impermeabilita…)

Monobaktamy Aztreonam Účinek především na G- flóru včetně P.aeruginosa - využití spíše v kombinacích s jinými atb skupinami s účinkem na G+

Aminoglykosidy Baktericidní působení Širokospektrý účinek Post Antibiotický Efekt – aplikace 1x denně Pouze parenterální aplikace Významná nefrotoxicita a ototoxicita Nepůsobí na anaeroby a omezeně na streptokoky Relativně pomalý nárůst rezistence

Aminoglykosidy- dělení Klasické ( streptomycin, kanamycin…) Moderní (gentamicin, netilmicin, amikacin) Bakteriostatické (spektinomycin)

Aminoglykosidy I. Streptomycin, kanamycin – antiburkekulotika, vždy v kombinacích Neomycin – lokální použití – selektivní dekontaminace, součást „Framykoinu“…

Aminoglykosidy II. Spektrum : enterobakterie, P.aeruginosa, Haemophilus spp., pasteurely, stafylokoky,yersinie… Synergické kombinace : aminopeniciliny,cefalosporiny, linkosamidy, (chinolony) streptokokové a enterokokové infekce polymikrobiální infekce

Aminoglykosidy Hlavní indikace : Septické stavy Těžké uroinfekce (pyelonefritidy) Infekce dolních cest dýchacích (v kombinaci) Ortopedické a chirurgické inefekce… Vhodné monitorování hladin

Chloramfenikol Širokospektrý účinek včetně anaerobů Bakteriostatické působení Vynikající tkáňový průnik, do abscesů… Hladiny při P.O. aplikaci a I.V. totožné Významné nežádoucí účinky ?

Chloramfenikol – nežádoucí účinky Hematotoxicita : Myelosuprese závislá na dávce a délce podávání úbytek retikulocytů a nárůst plasmatického železa trombocytopénie 2. Aplastická anémie – irreversibilní, imunotoxický mechanismus, predispozice • „ Gray baby syndrom“ • Neurotoxicita (neuritida a.opticus) • Nepodávat déle ne 14 dní a ne v intervalu kratším než ½ roku ! (včetně lokálních forem)

Chloramfenikol - indikace Bakteriální meningitida Typhus a paratyphus Těžké pneumonie (abscedující formy) Anaerobní infekce a smíšené infekce Abdominální infekce Závažné invazivní hemofilové infekce

Tetracykliny Spektrum G+ i G- flóra, mykoplasmata, chlamydie, rickettie… Statický účinek Intracelulární průnik Dobrá vstřebatelnost z GIT Časté dysmykrobie, fotosenzibilizace Nízká toxicita

Tetracykliny- dělení Základní – tetracyklin, oxytetracyklin Modifikované – rolitetracyklin Nové (II.generace) – doxycyklin, minocyklin… Glycylcykliny (zatím klin. zkoušení)

Tetracykliny II. generace Vyšší aktivita Prodloužený poločas (1-2x denně) Vstřebávání minimálně ovlivněno příjmem potravy Vyšší stupeň metabolizace Rezistence nemusí být vždy zkřížená se základními léky

Tetracykliny - indikace Infekce dýchacích cest Mykoplasmové infekce Chlamydiové infekce Borelióza Leptospiróza

Tetracykliny – nežádoucí účinky Dysmikrobie – poruchy GIT Poruchy skeletu – ukládání do novotvořené kostní tkáně s následným narušením růstu.. Superinfekce

Makrolidy Primárně bakteriostatické Široké spektrum účinku Dobrá snášenlivost (semisyntetické) Výborně vstřebatelní z GIT Intracelulární průnik

Makrolidy - dělení Základní – erytromycin, spiramycin Semisynteické (modifikované) – roxitromycin, klaritromycin, azitromycin… lepší snášenlivost výhodnější farmakokinetické vlastnosti vyšší aktivita nižší toxicita

Makrolidy – spektrum účinku G+ - stafylokoky, streptokoky Neisserie Leptospiry Mykoplasmata Chlamydie Kampylobaktery Legionely Toxoplasma gondii Bordetely…

Makrolidy Nárůst rezistence v posledních letech - Streptococcus pyogenes (15 %) !! - Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus… Příčiny : zvyšující se spotřeba v humánní i veterinární medicíně – neracionální podávání

Makrolidy – základní indikace Infekce vyvolané chlamydiemi, mykoplasmaty, legionelami • Alternativa při výskytu penicilinové alergie • Kampylobakterové infekce • Helicabacter pylori ( s inhibitorem protonové pumpy)

Linkosamidy Spektrum účinku : G+ bakterie anaeroby • statický účinek • rezistence často zkřížená s makrolidy (MLSB) • výborný průnik do tkání (kost) • minimální toxicita • první antibiotika s výskytem postantibitické kolitidy (C.difficile)

Linkosamidy Linkomycin Klindamycin (vyšší aktivita na anaeroby) Základní indikace : anaerobní infekce stafylokokové infekce

Peptidy - baktericidní účinek Nevstřebávají se z GIT Značná toxicita Pouze k lokákní aplikaci Rozdílné spektrum účinku

Peptidy Bacitracin - G+ koky - kombinace s neomycinem (Framykoin) - bacitracinový test • Polymyxiny – polymyxin B, kolistin - pouze G - bakterérie (kromě neisserií) - kolistin (P.aeruginosa) lokálně, I.V. forma

Glykopeptidy Stěnová antibiotika Baktericidní účinek G+ flóra – stafylokoky, streptokoky, enterokoky Lokálně se nevstřebávají Rezistence zatím výjimečná

Glykopeptidy Vankomycin Teikoplanin Rezervní atb pro léčbu těžkých, rezistentních G+ infekcí Lokálně (p.o.) léčba střevních infekcí tox. kmeny Clostridium dificille

Ansamyciny Inhibuje DNA-dependentní RNA-polymerázu, potlačuje tvorbu bakteriální RNA. baktericidní účinek Širokospektrý účinek (mykobakterie, chlamydie, rickettie, legionely) nízká toxicita P.O. , I.V. i lokální formy Proti rezistenci – vždy v kombinaci ! Na tuberkulozu nebývá primární rezistence.

Ansamyciny Rifampicin Rifabutin Rifamixin (nevstřebatelná forma) – p.o., lokálně v masti FK: prostupuje do mozkomíšního moku, žluči Biol. poločas 2-5hodin-indukce odbourávání

Trimetoprim – Sulfamethoxazol Cotrimoxazol Synergické působení Širokospektrý účinek SMX – analog PABA (sulfonamid) TRI – analog dyhydrofolátové kyseliny (pyrimidin) metabolismus kyseliny listové Baktericidní účinek Poškození hematopoézy, alergie

Trimetoprim - Sulfamethoxazol Hlavní indikace : Uroinfekce Respirační infekce Nokardióza Toxoplasmóza (s pyrimethaminem)… Infekce vyvolané P.carinii

Flourochinolony - obecné vlastnosti I. širokospektrý účinek intenzivní baktericidní působení PAE intracelulární průnik vynikající biologická dostupnost vynikající tkáňová distribuce dobrá snášenlivost minimální toxicita dostupnost P.O. i I.V. forem

Flourochinolony - obecné vlastnosti II. relativní kontraindikace v dětském věku snadný vznik rezistence rezistence je v různém stupni zkřížená s ostatními chinolony!

Chinolony – hlavní indikace urogenitální infekce infekce kloubů a kostí infekce GIT respirační infekce ?? septické stavy febrilní neutropenie nosokomiální infekce

Nitroimidazoly antiparazitární účinek účinek na anaeroby metronidazol, ornidazol léčba anaerobních a smíšených infekcí léčba střevních infekcí vyvolaných tox. kmeny C.difficile (P.O., I.V.)

Antituberkulotika I První řada : Druhá řada : rifampicin, isoniazid, ethambutol, streptomycin, pyrazinamid Nižší toxicita, vysoká aktivita Druhá řada : nižší účinnost, vyšší toxicita PAS, kanamycin, cykloserin, viomycin, amikacin

Antituberkulotika II Léčba vždy v kombinaci – oddálení R, synergie, postižení intra i extracelulárních forem Dlouhodobé podávání (6 – 12 měs.) Léčba ještě před stanovením citlivosti Možnost intermitentního podávání Výskyt multirezistentích kmenů (přibývá)