Seminář – makrolidy, antivirotika, antimykotika

Slides:



Advertisements
Podobné prezentace
Přenos infekcí Sexuální přenos
Advertisements

VIROVÁ ONEMOCNĚNÍ (nejen) ČLOVĚKA
PROTIINFEKČNÍ CHEMOTERAPIE Václav Chmelík
Globální problémy lidstva
Rod Helicobacter r popsána spirální bakterie v žaludku
Morfologie virů.
VIRY Střední odborná škola a Střední odborné učiliště Čs. armády 777
Dělení systémových mykóz
Základní imunitní mechanismy
IMUNITNÍ SYSTÉM IMUNITA = schopnost organismu chránit se před patogeny (bakterie,viry,houby,prvoci  onemocnění) Nespecifická : Fagocytóza granulocytů,monocytů.
Epidemiologie, patogeneze a léčba virových infekcí
SYSTÉM A TŘÍDĚNÍ ORGANISMŮ
VIRY.
Eva Žampachová virologie České Budějovice
RISKUJ Projekt „EU peníze středním školám“ Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT CZ.1.07/1.5.00/ Předmět Biologie Ročník a obor 1.ročník.
Virologie Obecně o virech +++ Vlastnosti Replikace.
Mechanismy specifické imunity
Poruchy mechanizmů imunity
Viry 1892 – Dimitrij Ivanovský – virus tabákové mozaiky
ROZDĚLENÍ ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÁTEK, VYŠETŘOVÁNÍ CITLIVOSTI
Imunita Cholera, 19. století.
M1: LESNICKÁ BOTANIKA VIRY
Protibakteriální imunita
nebuněční parazité buněk
Virové hepatitidy A RNA virusPicornaviridae /Heparnavirus B DNA virusHeparnaviridae/Hepadnavirus C RNA virusFlaviviridae/Flavivirus D RNA virus HBV dependentní/Deltavirus?
Antimykotika MUDR. Vladimír Moravec.
Pro charakteristiku plazmidu platí: je kruhová DNA
Antimikrobiální látky
ANTIMIKROBNÍ PŘÍPRAVKY
Virologie VIRUS HERPES SIMPLEX.
Reprodukce buněk Nové buňky mohou v současné etapě evoluce vznikat pouze dělením buněk již existujicích. Dělením buněk je zajišťována: Reprodukce jedinců.
Viry II – Interakce s buňkou
Virus HIV Retrovirus RNA virus Velikost nm
Protiinfekční imunita 2
Antivirotika.
Obecná virologie.
MUDr. Jana Bednářová, PhD. OKM FN Brno
Onemocnění HIV/AIDS.
BUNĚČNÁ STAVBA ŽIVÝCH ORGANISMŮ
2014 Výukový materiál MB Tvůrce: Mgr. Šárka Vopěnková Projekt: S anglickým jazykem do dalších předmětů Registrační číslo: CZ.1.07/1.1.36/
Antimikrobní léčiva.
MUDr. Jana Bednářová, PhD. OKM FN Brno
Virus lidského imunodeficitu
Inovace studia molekulární a buněčné biologie
Antimikrobiální terapie 4 Makrolidy, linkosamidy MUDr
Tělní tekutiny Autor: Eva Klabenešová
Antimykotika.
Klinické projevy respiračních infekcí Zdeněk Susa II. interní klinika 1. LF a VFN.
Antimykotika. Použití Mykotické infekce kožní a slizniční Systémové infekce – oslabení jedinci.
Léčiva Dotkněte se inovací CZ.1.07/1.3.00/
Virostatika a antituberkulotika.. Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol.
Virus HIV §Retrovirus §RNA virus §Velikost nm §V zevním prostředí labilní §Velká genetická variabilita.
Antimykotika.
Virové hepatitidy - léčba
Základní škola Jindřicha Matiegky Mělník, příspěvková organizace Pražská 2817, Mělník tel.: EKOLOGICKÝ PŘÍRODOPIS Tématický.
Imunologie a alergologie
Antimykotika, desinficiencia, antiseptika
PROCVIČUJÍCÍ A OPAKUJÍCÍ TEST - VIRY
Herpetické viry-úvod RNDr K.Roubalová CSc..
Číslo projektu CZ.1.07/1.5.00/ Číslo materiálu VY_32_INOVACE_05-06
HIV / AIDS MUDr. Miroslava Zavřelová Ústav preventivního lékařství
Nukleové kyseliny nukleosidy nukleotid nukleová báze fosfát
MUDr. Jana Bednářová, PhD. OKM FN Brno
Lékařská mikrobiologie I Průběh infekce
Virus lidského imunodeficitu
IMUNOTOXIKOLOGIE Primární imunitní reakce, zánět
Virus lidského imunodeficitu
MUDr. Jana Bednářová, PhD. OKM FN Brno
Lékařská mikrobiologie pro ZDRL
Poruchy mechanizmů imunity
Transkript prezentace:

Seminář – makrolidy, antivirotika, antimykotika Zdeněk Kučera

Makrolidová antibiotika podíl na celkové spotřebě antibiotik 14 % ve hmotných jednotkách a 19,4 % ve finančním vyjádření (2004). Dělení: a) ‑makrolidy se 14členným laktonovým cyklem (erythromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, roxithromycin, flurithromycin); b) ‑makrolidy s 16členným laktonovým cyklem (rokitamycin, josamycin, miokamycin neboli midekamycin, spiramycin); c) ‑azalidy, tj. látky s 15členným laktonovým cyklem obsahujícím dusík (azithromycin); d) ‑ketolidy, tj. látky s 14členným laktonovým cyklem obsahujícím v poloze 3 místo sacharidového zbytku ketoskupinu (telithromycin).

MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA Indikace - málo indikací, kde by se jednalo o lék volby, většinou alternativa místo PNC a alergických jedinců Mechanismus účinku: - Zásah do syntézy bílkovin ireverzibilní vazbou na 50S podjednotku ribosomu -> inhibice translokace při syntéze bílkovin. Bakteriostatické či baktericidní (dle koncentrace a typu mikrobu).

Erytromycin - struktura

Makrolidy - spotřeba

Další makrolidy – odvozená struktura

Spektrum: 1. Erytromycin: proti řadě stejných organismů jako PNC G; (G + bakterie a spirochety, také N.gonorrhea, Chlamydia, Mykoplasma a Legionella) - > užití u nemocných alergických na PNC a jako antistafylo ATB. 2. Klaritromycin: podobné, ale také proti H. influenza. Aktivita proti intracelulárním patogenům (Chlamydia, Legionella, Moraxella, Urea plasma species) a Helicobacter pylori je vyšší. 3. Roxitromycin – viz klaritromycin 4. Spiramycin – lék volby pro léčbu prenatální kongenitální toxoplasmosy, - – nemá interakce jako erytromycin (lze spolu s teofylinem, cyklosporinem)

Rezistence Závažný problém (např Rezistence Závažný problém (např. většina kmenů stafylokoků v nemocnicích). Mezi všemi makrolidy a azalidy je úplná zkřížená rezistence !!! Nejméně tyto mechanismy: (1) neschopnost mikroorganismu vychytávat ATB/ zvýšený efflux (2) pokles afinity vazebných míst na 50S ribosomální podjednotce (3) přítomnost esteráz – rozklad atb Klaritromycin a azitromycin vykazují zkříženou rezistenci s erytromycinem, ale telitromycin (ketolid) může být účinný proti mikroorganismům rezistentním na makrolidy.

Podávání: Absorbovány po p.o. aplikaci, i.v. podání spojeno s Farmakologie Podávání: Absorbovány po p.o. aplikaci, i.v. podání spojeno s vysokou incidencí tromboflebitid, i.m. podání je bolestivé. 2. Distribuce: Distribuce dobrá kromě CSF. Jedny z mála ATB, která difundují do prostatických tekutin, výjimečná schopnost hromadění v makrofázích. Při zánětu se zvyšuje prostup do tkání. Koncentrují se v játrech. 3. Metabolismus: Extensivně metabolizovány. Erytromycin demetylován v játrech, inhibuje biotransformaci řady látek (např. teofylinu, antikoagulancií, karbamazepinu, cyklosporinu, antiarytmik I. třídy, terfenadinu, astemizolu, statinů) tím že inhibuje cytochrom P-450 !!!!! ‑ CYP3A4 telithromycin >> josamycin > clarithromycin = erythromycin >> roxithromycin > azithromycin = dirithromycin >> spiramycin 4. Exkrece: Primárně koncentrován a vylučován v aktivní formě ve žluči. Částečně reabsorbován - enterohepatální cirkulace.

NÚ Relativně dobře snášeny Prokinetické účinky – vazba na rp. pro motilin Nauzea Vzácně ototoxicita

Makrolidy v zubním lékařství Odontogenní pyogenní infekce měkých tkání (straptokoky, bykteroides – smíšené infekce) – 2. volba (1. PNC) Sinusitis maxillaris (streptokoky, pneumokoky stafylokoky, korynebakterie, bacteroides – smíšené infekce) – 3. volba (1. aminoPNC, 2. doxy) Sialadenitita – stafylokoky, streptokoky – 2. volba (1. klinda) Operační indikace – extrakce, výkony v infikovaném terénu, krytí kostního defektu, osteotomie – 3. volba (1. aminoPNC, 2. klindamycin)

Azalidy Azitromycin Méně účinný proti streptokokům a stafylokokům než erytromycin; mnohem účinnější proti respiračním infekcím H. influenzae a Moraxella catarrhalis. Preferovaná léčba uretritid způsobených Chlamydia trachomatis.

Ketolidy Telitromycin Výrazný inhibitor CYP 3A4 Problémy s NÚ - hepatotoxicita

Další vzdálení příbuzní Oxazolidindiony Linezolid – těžké infekce G+ ano (Streptokoky, stafylokoky vč. MRSA, enterokoky i Clostridium perfringens), G- ne (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) -> Nozokomiální pneumonie, komunitní pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání Streptograminy Kvinupristin/dalfopristin MRSA (64-76 %), VRE -> hluboké kožní infekce (68 %), nosokomiální pneumonie (58 %) Linkosamidy Klindamycin Proniká i do kostí/zubů!

Vývoj nových atb - USA

Antivirová chemoterapeutika =látky potlačující virové onemocnění Virocidní látky – přímo inaktivují virus (málo-pole neorané) Virostatické látky – inhibují virový cyklus na buněčné úrovni Imunomodulační látky – zvyšují odpověď hostitele na vir

Stavba viru Lipoproteinový obal Nukleová kyselina Kapsida Kapsomera + Enzymy – polym,RT

Viry a jejich cyklus 1. vstup do hostitelské buňky zahrnuje vlastní připojení na vazebné místo a penetraci do buňky procesem endocytózy, styk s endopeptidázami 2. „Uncoating“ („odpláštění“) znamená uvolnění virového genomu a jeho vstupu do jádra hostitelské buňky 3. Transkripce do virové mRNA a replikace genomové DNA

Viry a jejich cyklus 4. Translace, tj. syntéza virových proteinů – strukturálních, enzymů, aj. 5. Posttranslační děje, např. štěpení polyproteinů na jednotlivé složky 6. Vlastní tvorba virionů z jednotlivých komponent 7. Uvolnění virionů z hostitelské buňky

Schéma replikace DNAviru

Schéma replikace RNA viru (HIV)

HIV virus a syndrom AIDS infekce HIV je způsobena viry HIV (Human Immunodeficiency Virus), především virem HIV 1, který napadá přednostně člověka a některé primáty a je virulentnější než HIV 2 (rozšířen v Západní Africe) AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome

HIV virus a syndrom AIDS HIV patří mezi tzv. retroviry, jedná se o RNA viry, velikosti 100-120 nm z buněk hostitelského organismu jsou napadeny buňky obsahující povrchové proteiny označované CD4+: T lymfocyty makrofágy dendritické buňky (melanocyty) neurogliové buňky Průběh HIV infekce po primární infekci se může rozvinout akutní HIV syndrom trvající několik týdnů, svými příznaky připomíná chřipku, je charakterizován disseminací viru zejména do lymfoidních orgánů poté následuje několikaleté latentní období (až 10 roků) Klinické kategorie – A, B, C

HIV virus a syndrom AIDS u některých pacientů se na počátku AIDS objevují tzv. konstitucionální symptomy, které zahrnují lymfadenopatii (postižení lymfatických uzlin), horečku, chronický průjem se ztrátou hmotnosti, aj. později se objevují oportunní infekce (tj. infekce, která se objeví u imunitně oslabeného organismu) – např. pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, tuberkulóza, aj.; pacient umírá na jednu či více oportunních infekcí u některých pacientů bývají v rozvinutém stádiu AIDS neurologické příznaky - demence, paralýza, útlum kostní dřeně, zvlášní formy nádorů jako je Kaposiho sarkom z endotelu (herpesvir HHV-8)

Fyziologická obrana proti virům Gamaglobulíny: protilátky typu imunoglubulinu G proti antigenům obalu rozmanitých virů, jimiž je populace promořena – lidský gamaglobulin Interferony: inhibice transkripce (blok syntézy mRNA) inhibice translace inhibice glykosylace proteinů Klinicky používané: INFalfa, INFalfacon1, konjugáty s PEG - peginterferony

Terapie virových nemocí je poměrně obtížná zvláště u imunosuprimovaných pacientů 1. preventivní zákrok – očkování (atenuované viry - polio, usmrcené viry - vzteklina, rekombinantně získané povrchové antigeny virů – HBV)   2. podání léčiv s přímým protivirovým účinkem - antivirotika

Mechanismy zásahu antivirotik Zábrana penetrace viru nebo jeho odpláštění Selektivní inhibice enzymů specifických pro virovou replikaci Inhibice translace na virovou mRNA (podobně jako interferony)

Přehled antivirotik a MÚ Nukleosidy a nukleotidy Neinhibující RT – inhibice DNA polymerázy Inhibující reverzní transkriptázu (RT) Nenukleosidové inhibitory RT Deriváty amantadinu – inhib. odpláštění viru Fosfonáty – inhib. DNA polymerázu i RT Ostatní struktury Inhibitory proteáz Inhibitory neuraminidázy Interferony

Nukleosidy a nukleotidy Neinhibující RT – inhibice DNA polymerázy aciklovir (Herpesin, Zovirax – tbl,inf,ung - herpes), ganciklovir (Cymevene inf - cytomegalovirus), penciklovir (Vectavir crm – pásový opar, herpes, EBV), valaciklovir (Valtrex tbl – pásový opar, herpes, cytomegalovirus), vidarabin (nereg.), ribavirin (Copegus tbl - HCV) Inhibující reverzní transkriptázu (RT) - HIV zidovudin (Retrovir inf,tbl), stavudin (Zerit tbl), lamivudin (Epivir tbl), didanosin (Videx tbl), zalcitabin (nereg.)

Nenukleosidové inhibitory RT nevirapin (Viramune tbl) efavirenz (Sustiva tbl)

Deriváty amantadinu – inhibice odpláštění viru amantadin (Viregyt K cps) – chřipka A rimantadin (nereg.) tromantadin (Viru-merz gel) – herpes simplex, HVZ

Fosfonáty – inhib. DNA polymerázu i reverzní transkriptázu foskarnet, fosfonet (nereg.) Herpes, CMV

Ostatní struktury Inhibitory proteáz - HIV saquinavir (Fortovase, Invirase cps), indinavir (Crixivan cps), ritonavir (Kaletra tbl), nelfinavir (Viracept tbl) Inhibitory neuraminidázy Neuraminidáza – štěpí vazbu virus chřipky –receptor buňky -> uvolnění virionu zanamivir (Relenza), oseltamivir (Tamiflu)

Inhibitory neuraminidázy - MÚ

HIV – nové cíle maraviroc

Interferony málo antigenní proteiny, jejichž tvorba je indukována v eukaryotických buňkách přítomností virů působí protivirově, imunomodulačně a antiproliferativně Interferon-: produkovaný lidskými lymfocyty I: inf. hepatitis B, C (pegovaný, alfa 2a,b) Interferon-: tvořený fibroblasty (1a,b - viz sclerosis multiplex) Interferon-: v lymfocytech po stimulaci mitogeny – chronická granulomatózní choroba

Indikace antivirotik u DNA virů Herpesviridae HSV- aciklovir, vidarabin, penciklovir HVZ- tromantadin, aciklovir CMV- ganciklovir, foskarnet, cidofovir EBV- vidarabin Hepadnaviridae HBV- vidarabin, lamivudin, interferon alfa HBC – ribavirin, INF alfa

Indikace antivirotik u RNA virů Retroviridae (HIV viry) Zidovudin, didanosin, zalcitabin, ritonavir, nevirapin, abacavir, amprenavir, nelfinavir, efavirenz, indinavir, lamivudin, ritonavir, saquinavir, stavudin „chřipkové“ viry Amantadin, rimantadin, zanamivir, oseltamivir

Antimykotika

Antimykotika Infekce kvasinkami a plísněmi MÚ: Lokální – benigní Systémová – napadení orgánu následkem terapie antibiotiky, cytostatiky, imunosupresivy MÚ: Cytoplazmatická membrána – zabudování do membrány -> netěsnosti (AMF-B, nystatin) Inhibice syntézy ergosterolu Lanosterol -> demethyl-lanosterol (azoly) Skvalen -> skvalenepoxid (alylaminy) Antimetabolity Flucytozin -> 5-fluoruracyl Vřeténkový jed (griseofulvin) Echinokandiny - Inhibice β-(1,3) glukan syntetázy -> deplece glukanu (kaspofungin)

Polyenová antimykotika Společně s ergosterolem se zabudovávají do membrány a vytvářejí zde póry Fungicidní Natamycin, nystatin – lokálně Amfotericin B Široké spektrum – systémové těžké infekce (Candida, kryptokoky, aspergily, apod.) Nefrotoxicita -> lipozomální forma 4-8 týdnů

Azolová antimykotika 1 Imidazoly Inhibice syntézy ergosterol (stejná funkce u hub jako cholesterol u lidí) Kotrimazol, ketokonazol, mikonazol … Lokálně dermatofyty = Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton; Kandida; Kryptokokus Týdny/měsíce – délka léčby Inhibitory P450

Azolová antimykotika II Triazoly P.o., inf. Flukonazol (absorpce 90 %, t1/2 = 30 hod.), itrakonazol (absorpce 30 % závislá na jídle, t1/2 = 30 hod.), nově vorikonazol (aspergilové invazivní infekce), posakonazol Inhibice CYP 450

Alylaminy Terbinafin (lokálně i celkově), naftifin (lokálně) Inhibice skvalenepoxidázy Mykózy kůže, nehtů apod.

Flucytozin Griseofulvin Fungistatické antimykotikum Přeměna na antimetabolit 5-fluorouracyl Kandidy, kryptokokus NÚ – vzácně poruchy krvetvorby Griseofulvin Mitotický jed Lokálně nehty

Echinokandiny Kaspofungin, mikafungin Lipopeptidy o velké velikosti Inhibice syntézy 1,3-beta- glukansyntázy Kandida (i rezistentní na triazoly a aspergily), Pneumocystis jiroveci Neúčinné proti Kryptokokus neoformans

Mykózy ve vztahu k zubnímu lékařství Dermatofyty – štěrbiny – nohy, ochlupená kůže -> kožní imidazoly, griseofulvin, alylaminy Kvasinky – orální kandidóza -> bělavé odstranitelné nánosy na zarudlém podkladě nystatin, amfotericin B,mikonazol Plísně Aspergilus fumigatus – čelistní dutina – sinusová aspergilóza -> laboratoř

Děkuji za pozornost! Kucera.xf.cz