AKTUÁLNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A TERAPII DIABETES MELLITUS Jan Škrha III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Předatestační kurs - interna, 14. června 2012

PREVALENCE DIABETU VE SVĚTĚ % Afrika Evropa S.Amerika J.Amerika JV.Asie Z.Tichomoří

(MODY)

DIABETES MELLITUS 1.TYPU autoimunitně podmíněný protilátky proti B-buňkám (anti GAD, anti IA2, IAA) součást „sdružených autoimunit“ (štítná žláza, celiakální sprue aj.) b) idiopatický (bez průkazu protilátek)

Langerhansův ostrůvek

Langerhansův ostrůvek při DM 1.typu

DM 2. TYPU porucha sekrece inzulinu porucha působení inzulinu PATOFYZIOLOGIE DM 2. TYPU porucha sekrece inzulinu porucha působení inzulinu Kauzální postup v léčbě diabetu ?

MECHANISMY ROZVOJE DIABETU 2. TYPU GENETIKA Životní styl (dietní a psychosociální vlivy, fyzická aktivita) Metabolické změny (hypertrofie tukové tkáně, FFA lipotoxicita) Možnosti terapie a prevence Oxidační stres, aktivace faktorů zánětu Aktivace ochranných mechanismů (scavengerový systém, protizánětlivé faktory) Dobrá odpověď Selhání systému – genetická dispozice Selhání funkce B-buňky Inzulinová rezistence Udržení homeostázy bez rozvoje DM Rozvoj poruchy glukózové homeostázy (IGT, DM 2. typu)

DM 1 Palmitát DM 2 a) b) ER stres IL-1β/TNF-α + IFN-γ DP5 DP5 Bcl-XL NO/ER stres ER stres ATF3 ER stres JNK NF-B/iNOS/ NO/ER stres DP5 Bcl-XL DP5 Bcl-XL Mcl-1 Mcl-1 PUMA Bax PUMA Bax Mitochondriální permeabilizace Mitochondriální permeabilizace Uvolnění cytochromu c Aktivace kaspáz Apoptóza B-buňky Uvolnění cytochromu c Aktivace kaspáz Apoptóza B-buňky

Glykémie náhodná Glykémie nalačno Glykémie pozátěžová (oGTT) HbA1c ? DIAGNOSTIKA DM Glykémie náhodná Glykémie nalačno Glykémie pozátěžová (oGTT) HbA1c ?

DIAGNÓZA DIABETU 2009 Náhodná glykémie >= 11.0 mmol/l + klinické symptomy 2) Glykémie na lačno >= 7.0 mmol/l (po 8 hodinách lačnění) 3) Potvrzení pomocí oGTT – za 2 h koncentrace glukózy v plazmě >= 11.0 mmol/l

DIAGNÓZA DIABETU 2012 Náhodná glykémie >= 11.0 mmol/l + klinické symptomy 2) Glykémie na lačno >= 7.0 mmol/l (po 8 hodinách lačnění) Potvrzení pomocí oGTT – za 2 h koncentrace glukózy v plazmě >= 11.0 mmol/l HbA1c – v USA

KLASIFIKACE PORUCH GLUKÓZOVÉ HOMEOSTÁZY Hraniční poruchy glukózové homeostázy - hraniční glykémie nalačno (IFG) - porušená glukózová tolerance (IGT) Diabetes mellitus PREDIABETES

GLYKÉMIE okamžitý stav regulační rovnováhy

OKAMŽITÁ GLYKÉMIE 14 12 10 Glykémie (mmol/l) 8 6 4 6 8 10 12 14 16 18 h

Co chceme od stanovení diagnózy diabetu ? Biochemické potvrzení diagnózy nebo klinicky významný údaj ve vztahu k prognóze pacienta ?

NEENZYMOVÁ GLYKACE PROTEINŮ následek působení glykémie v čase Fruktosamin HbA1c

GLYKOVANÉ SÉROVÉ PROTEINY FRUKTOSAMIN problémy se standardizací interference (vitamin C, E, bilirubin, triacylglyceroly aj.) -vliv koncentrace proteinu -obtížná interindividuální srovnatelnost Využití: krátkodobé longitudinální sledování u téhož jedince (těhotenství)

GLYKOVANÝ HEMOGLOBIN

GLYKACE HEMOGLOBINU V ČASE % 100 50 120 90 60 30 0 dní

Základní idea Pokud HbA1c vyjadřuje riziko rozvoje komplikací, pak jeho stanovení se může použít pro určení osob ve zvýšeném riziku k diagnostice diabetu

International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) Návrh standardizovaných metod: sprayová elektronová ionizace – hmotnostní spektrometrie kapilární elektroforéza Výsledky: DCCT (NGSP) %HbA1c = 0.9148 (IFCC-HbA1c) + 2,152 %

Rozdíly mezi subpopulací diabetiků stanovenou jednou z metod Glykémie nalačno PPG HbA1c

Využití metod pro diagnostiku diabetu Glykémie nalačno – oGTT – HbA1c Každá metoda stanovuje rozdílnou skupinu diabetiků Nelze nahradit jednu druhou

Srovnání metod Glukóza HbA1c Odběr Zpracování vzorku Metodika Preanalytická chyba velká Preanalytická chyba malá Zpracování vzorku Obtížně standardizovatelné Jednoduše standardizovatelné Metodika Jednoduše standardizovatelná Obtížně standardizovatelná CV 10 % u FPG 20-30 % u oGTT do 5 %

Výhody a nevýhody metod Metoda Výhody Nevýhody Glykémie nalačno Rychlá, jednoduchá Standardy existují Predikce mikrovaskul.komplikací Glukóza – nestabilní pro měření Vysoká D-D variabilita Stav nalačno oGTT Predikace mikro- i makrovaskul.komplikací Viz výše + Nevhodná pro rutinní praxi HbA1c Predikce mikro- i makrovaskul.komplikací Standardizace obtížná Drahá Dostupnost Zdravotní okolnosti (dg)

Převod hodnot HbA1c na vypočítané hodnoty průměrné glykémie HbA1c (%) DCCT HbA1c (%) IFCC MBG (mmol/l) 5 3,10 5,4 (4,2-6,7) 6 4,20 7,0 (5,5-8,5) 7 5,30 8,6 (6,8-10,3) 8 6,40 10,2 (8,1-12,1) 9 7,50 11,8 (9,4-13,9) 10 8,60 13,4 (10,7-15,7) 11 9,70 14,9 (12,0-17,5) 12 10,80 16,5 (13,3-19,3) podle Nathan et al., Diabetes Care 31, 2008, s.1473-8

Doporučení EASD 23. září 2010, Stockholm + WHO HbA1c se může používat k diagnostice v zemích s provedenou standardizací metody HbA1c : 6,5 % je hraniční hodnotou pro diagnózu diabetu (v ČR by to byla > 4,7 % dle IFCC) HbA1c < 6,5 % nevylučuje přítomnost diabetu

6,5 %

ZÁVĚR I V České republice v roce 2012 doporučujeme pro diagnostiku diabetu původní kriteria, tedy glykémii a oGTT. HbA1c není zatím využit pro diagnostiku, ale pouze pro posuzování kompenzace onemocnění, případně pro screening.

ZÁVĚR II Laboratorní vyšetření má vycházet z klinického zhodnocení stavu, podle něhož se řídí i indikace stanovení jednotlivých analytů

TERAPIE DIABETES MELLITUS

Terapie inzulinem

SEKRECE INZULINU / 30-40 j. za 24 hod/ a) Bazální (cca 50 %) b) Prandiální (stimulovaná) (cca 50 %)

CESTY PODÁNÍ INZULINU Subkutánní - břicho, stehno, paže Nitrožilní - periferní či centrální žíla Trávicí trakt - orální, sublinguální, bukální, rektální Inhalační - plicními alveoly (aerosol) ZASTAVENO ! Intraperitoneální - některé inzulinové pumpy

APLIKACE INZULINU snídaně oběd večeře INSULIN (mU/l) 7.00 12.00 18.00 asi 30 min před jídlem (břicho >> stehno > paže,... předloktí) INS-R INS-R INS-R INS-B snídaně oběd večeře 100 INSULIN (mU/l) 50 7.00 12.00 18.00

Inzulinová analoga Krátce působící Lispro (Lys B28, Pro B29) Aspart (Asp B28) Glulysin (Lys B3, Glu B29) Dlouze působící Glargine (21A-Gly-30Ba-l-Arg-30Bb-l-Arg) Detemir (kys.myristová, B30)

Příčina zavádění inzulinových analogů rychle působící inzulin farmakodynamika je odlišná od fyziologické regulace nezabrání postprandiálnímu vzestupu glykémie podmiňuje hypoglykémie dlouze působící inzulin (NPH) nevytváří vyrovnanou hladinu, ale vzestup koncentrace (peak) s následným poklesem

Lispro + glargine

KOMPLIKACE LÉČBY INZULINEM . hypoglykémie (Somogyiho fenomén) . alergie (IgE, reaginový typ) . imunitně podmíněná inzulinová rezistence . lipodystrofie (lipoatrofie, lipohypertrofie)

Hyperglykémie u DM 2. typu má trojí příčinu Pankreatická -buňka: Porušená sekrece inzulinu Pankreatická -buňka: Nadměrná sekrece glukagonu Hyperglykémie Type 2 diabetes is characterized by hyperglycemia which arises from three core defects: insulin deficiency, insulin resistance and over-production of glucose  Most patients with type 2 diabetes have insulin resistance. Pancreatic beta cells attempt to increase insulin secretion to compensate for insulin resistance. However, when beta-cell function is impaired, insulin secretion is reduced and hyperglycemia develops In addition, the alpha-cells produce excessive amounts of glucagon. Elevated glucagon levels lead to an increase in hepatic glucose production.1 Diabetes also affects glucose homeostasis at the peripheral adipose and muscle tissues. With decreased secretion of insulin, less glucose is taken up by the muscle and adipose tissue. There is decreased glucose update and increased lipolysis. Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254 Zvýšená tvorba glukózy Snížené vychytávání glukózy Zvýšená lipolýza Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254

B-buňka [Ca2+] Sulfonylurea Diazoxid K+ Ca2+ Glukóza _ Arginin+ + GK ATP ADP G-6-P Spouštěcí cesta Metabolismus Metabolismus MK AMK [Ca2+] Jiné signály Acyl-CoA ATP ADP Amplifikační cesta Sekrece inzulinu

PŘENOS INZULINOVÉHO SIGNÁLU receptor Glukóza CAP Cbl Shc IRS-1/2 (IRS-3,4) Gab-1 p110 p85 Grb2 Ras PI-3-kináza Akt / aPKC Syntéza Syntéza Syntéza glykogenu lipidů proteinů Transport glukózy GLUT 4 Raf MEK MAP kináza Růst + Diferenciace buněk Exprese genů

Snížit apoptózu B-buněk ovlivnit patogenetické mechanismy hyperglykémii inzulinovou rezistenci stres endoplasmatického retikula dysfunkci mitochondrií snížit vystupňované nároky na sekreci a biosyntézu inzulinu

Možnosti farmakoterapie z pohledu fyziologických potřeb Snížení inzulinové rezistence metformin, pioglitazon (?), látky s inkretinovým efektem (?) b) Snížení (zpomalení) apoptózy agonisté GLP-1R, gliptiny inzulin c) Snížení glykémie (inzulinová sekretagoga) deriváty sulfonylurey, glinidy, glifloziny (glibenklamid vs gliklazid)

Diabetes mellitus 2. typu je progredující onemocnění (UKPDS) UKPDS 34 Study Conventional*(n=411) Glibenclamide (n=277) Insulin (n=409) Metformin (n=342) 9 8.5 8 7.5 Median HbA1c (%) Recommended treatment target <7.0%† 7 6.5 Over time, Glycemic control deteriorates UKPDS clearly showed the need for new diabetes treatments In UKPDS, the yearly median HbA1c in patients receiving conventional treatment increased steadily throughout the trial. Indeed, within 2 years of diagnosis, this group had a median HbA1c above the target level of < 7.0%. In contrast, median HbA1c fell during the first year in patients receiving intensive treatment (glibenclamide, metformin or insulin) but gradually increased subsequently and only remained within the recommended treatment target for the first 3–6 years of treatment (depending on assigned treatment). During the remaining years of follow-up, median HbA1c continued to rise steadily above treatment targets. This failure of existing treatments, even when used intensively in highly motivated patients highlights the need for new treatments in the management of type 2 diabetes. UKPDS methodology UKPDS recruited 5102 patients with newly diagnosed type 2 diabetes; 4209 were randomized. Conventional therapy aimed to maintain fasting plasma glucose (FPG) at < 15 mmol/l (270 mg/dl) using diet alone initially. However, sulphonylureas, insulin or metformin could be added if target FPG was not met. Patients assigned to intensive therapy had a target FPG < 6 mmol/l (108 mg/dl) and, in insulin-treated patients, a pre-meal FPG of 4–7 mmol/l (72–126 mg/dl). Non-overweight patients were randomized to insulin or sulphonylurea monotherapy initially. Overweight patients receiving intensive treatment could also be randomized to metformin. These agents could be combined if necessary to maintain target FPG during the trial. The data in this figure are from overweight patients (UKPDS 34). The HbA1c findings in non-overweight patients were similar; regardless of treatment, median HbA1c exceeded the recommended treatment targets within 8 years of therapy (UKPDS 33). References UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–865 6 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation *Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65 48

Většina léčebných postupů vede k přírůstkům hmotnosti UKPDS 34 Study 1 5 8 7 6 4 3 2 Controls Glibenclamide Metformin Insulin Change in weight (kg) Most current therapies also promote weight gain In the UKPDS study, weight gain was observed with all treatment arms, and different patterns of weight increase were seen, depending on the assigned treatment. During the first year, weight gain was observed with intensive glibenclamide treatment, this weight gain was most marked over the frst 3 years of the study, with almost 5kg of weight gain following randomisation. Treatment with insulin resulted in steady weight increase throughout the study, with around 8kg gained over the 12-year follow-up. The weight gain observed with metformin was similar to that observed with conventional treatment UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65; ADOPT Study Group. N Engl J Med. 2006;355(23):2427–43 0 3 6 9 Years from randomization Up to 5 kg is already gained within just 3 years with a sulphonylurea or insulin *Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65 49 49 49

UVOLŇOVAČE INZULINU na B-buňce (SU) Nateglinid y - různá vazebná místa Mechanismus účinku: ATP-dependentní K+-kanály Riziko: HYPOGLYKÉMIE

NESULFONYLUREOVÁ SEKRETAGOGA METIGLINIDY (GLINIDY) Repaglinid (Novonorm) Nateglinid (Starlix) Charakteristika: rychlý nástup účinku korekce prandiální glykémie

Biguanidy 1929 – K.H.Slotta, R. Tscheche provedli syntézu 9 biguanidů metformin – nejúčinnější na snížení glykémie USA – G. Ungar et al. (1957) – fenformin Laktátová acidóza: R.S.Walker, A.L.Linton: Phenylethylbiguanide: a dangerous side-effect. Brit.Med. J. 2, 1958, 1005-8. Francie – J. Sterne et al. (1958) – metformin Německo – H. Mehnert, W. Seitz (1958) – buformin

METFORMIN - vstřebávání glukózy střevem ( ) - inhibice glukoneogeneze v játrech - stimulace účinku inzulinu v cílových tkáních - řada dalších (antioxidační, angioprotekční) Molekulární mechanismus není zcela objasněn AMP aktivovaná proteinkináza

INZULINOVÉ SENZITIZÁTORY stimulace PPARγ thiazolidindiony = glitazony Mechanismus účinku: aktivace receptorů gama aktivovaných peroxisomálními proliferátory (PPARgama) zvýšení inzulinové senzitivity (redistribuce tuku) pioglitazon - jediný zástupce

LÁTKY S INKRETINOVÝM EFEKTEM chrání B-buňky před apoptózou (antiapoptotický efekt)

Oral Glucose Tolerance Test and Matched IV Infusion INKRETINOVÝ EFEKT Oral Glucose Tolerance Test and Matched IV Infusion 50 100 150 200 –30 30 60 90 120 180 210 Time (min) 400 50 g Glucose 300 Plasma Glucose (mg/dL) Plasma Insulin (pmol/L) 200 100 Proof of a Gastrointestinal ‘Incretin Effect’: Different Responses to Oral vs IV Glucose The purpose of this study was to analyze plasma glucose and insulin levels in response to orally administered glucose vs isoglycemic intravenous (IV) glucose infusion.1 On the first day, a meal test was performed with 50 mg glucose. At the same time, plasma glucose (left chart green) and plasma insulin levels were measured (right chart green). Both plasma glucose and plasma insulin levels increased in response to the oral glucose. The next day, glucose was administered intravenously applying a clamp technique to exactly match the plasma glucose level with the values achieved the previous day with the oral test. Therefore, as shown on the left graph, plasma glucose levels are fully superimposed when glucose was given orally or intravenously. However, the insulin levels were much higher after the oral challenge which led to the conclusion that there is an additional factor which stimulates insulin secretion after oral glucose ingestion. This difference is ascribed to the activity of incretins, secretion of which is increased in response to the presence of food in the gastrointestinal tract. The incretin effect thus refers to the difference in the magnitude of insulin secretion seen after glucose is ingested, compared with that seen after an isoglycemic IV infusion (ie, the shaded area on the right graph). Reference Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. –30 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) Oral IV N=6 Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492–498. 56

GIP a GLP-1 v trávicím traktu L-buňky (ileum) ProGIP Proglucagon GLP-1 [7–37] GIP [1–42] GLP-1 and GIP are Synthesized and Secreted from the Gut in Response to Food Intake This schematic compares the synthesis and secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Both GLP-1 and GIP are released from the gut in response to nutrient intake: primarily glucose and fat.1 GLP-1 is synthesized from proglucagon in specialized endocrine L-cells located in the distal intestinal mucosa. GIP is synthesized in K-cells located in the proximal intestinal mucosa. Reference Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940. K-buňky (jejunum) GLP-1 [7–36 NH2] Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940. 57

GLP-1 má mnohočetnou biologickou aktivitu Mozek ↑ Neuroprotekce ↓ Chuť Srdce ↑ Kardioprotekce ↑ Kardiální funkce Střevo Žaludek ↓ Vyprázdňování GLP-1 Játra ↓ Tvorba glukózy This slide demonstrates the very wide-ranging biological activity of GLP-1. Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57. Insulinová senzitivita Pancreas ↑ Sekrece insulinu ↓ Sekrece glukagonu ↑ Biosyntéza insulinu ↑ Proliferace -buněk ↓ Apoptóza -buněk Sval a tuková tkáň ↑ Vychytání glukózy ↑ Uložení glukózy Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131–57.

GLP-1 V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU ideální fyziologické účinky Intravenózní Nevhodné pro chronickou léčbu (krátký účinek) Subkutánní Rychlý metabolismus (DPP-IV) PERSPEKTIVY y é u

DPP-4 degraduje přes 50 % secernovaného GLP-1 před vstupem do systémové cirkulace GLP-1 (žlutě) uvolněný do střevních kapilár se ihned štěpí DPP-4 (červeně) GLP-1 is rapidly degraded by DPP-4 >50% of secreted GLP-1 is already degraded before plasma absorption1 >40% of circulating GLP-1 is already degraded before it reaches β-cells2 Because of the kinetics of GLP-1 activity and degradation, GLP-1 measured in plasma is necessarily a gross underestimation of the amount that actually exists in the gut. The transience of endogenous GLP-1 is dramatically exhibited by a micrograph of human ileum in which immunohistochemical double staining displays L cells positive for GLP-1 (green) surrounded by capillaries with endothelium positive for DPP-4 (red).1 The image establishes that GLP-1 is stored almost entirely as the active (7-36) amide, but is degraded by DPP-4 as soon as it enters blood vessels draining the intestinal mucosa. As a result, it circulates chiefly in its inactivated (9-36) form.1 Indeed, the researchers’ studies of isolated porcine ileum found that more than 50% of newly secreted GLP-1 was degraded by the time it left the local venous drainage network.1 Another research group has reported that in pigs more than 40% of exogenous GLP-1 is inactivated by a single passage through the hepatic vascular bed, en route to pancreatic β-cells.2 Thus, it follows that administration of exogenous GLP-1 is an overestimation of the levels at target tissues. References 1. Hansen L, Deacon C, Ørskov C, et al. Glucagon-like peptide–1-(7-36)amide is transformed to glucagon-like peptide–1-(9–36)amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine. Endocrinology. 1999;140:5356–5363. 2. Deacon CF, Pridal L, Klarskov L, Olesen M, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 undergoes differential tissue-specific metabolism in the anesthetized pig. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464. ©Copyright 1999, The Endocrine Society 1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356–5363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458–E464. Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, University of Copenhagen.

LÁTKY S INKRETINOVÝM ÚČINKEM Agonisté GLP receptorů (injekční) exenatide (long-acting, LAR) Byetta liraglutide Victóza Inhibitory DPP IV (perorální tbl.) vildagliptin Galvus sitagliptin Januvia saxagliptin Onglyza

Koncentrace aktivního agonisty GLP-1 receptoru v plazmě je větší než hladiny GLP-1 dosažené s inhibitorem DPP-4 GLP-1 levels after 7 days’ liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13) GLP-1 levels after 28 days’ vildagliptin 100 mg BD (n=9) GLP-1 receptor agonist (liraglutide dose) 120 120 90 90 GLP-1 (pmol/L) DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose 60 60 30 30 Concentration of active liraglutide is higher than GLP-1 concentration with a DPP-4 inhibitor These studies show that the level of the GLP-1 receptor agonist, liraglutide, are higher than that achieved with a DPP-4 inhibitor such as vildagliptin. The pharmacological levels of GLP-1R agonist achieved with liraglutide result in additional clinical benefits for example weight loss, as compared with DPP-4 inhibitors, which are weight neutral. References Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94 8 12 16 20 24 8 12 16 20 24 Time (h) Time (h) *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94 63

DVA ODLIŠNÉ MECHANISMY ROZVOJE VEDLEJŠÍCH UČINKŮ Agonisté GLP-1R Inhibitory DPP-4 proliferační aktivita imunitní aktivita prometastatický efekt Nádorové riziko ?

Long-term safety and efficacy of saxagliptin after 4-year follow-up of patients with Type 2 diabetes Rosenstock J et al., EASD 2011 Monoterapie saxagliptinem proti placebo terapii byla provázena mírně zvýšeným výskytem chřipky, infekcí horních dýchacích cest a močových infekcí, což nebylo přítomno při kombinaci s metforminem Kombinace saxagliptinu a metforminu je i při dlouho- dobém podávání bezpečná

DPP-IV v humánní medicíně dosud jen sporadická data o výskytu infekce data o tumorech nejsou zatím doložena v klinických studiích Není signifikantní rozdíl mezi diabetiky léčenými gliptiny a ostatními antidiabetiky Dr. C.F.Deacon – IDF, Montreal, 22. 10. 2009 Potřeba provést dlouhodobé a dobře naplánované klinické studie sledující vliv agonistů GLP-1R na proliferační aktivitu buněk a vliv inhibice DPP-IV na imunitní funkce a nádorovou biologii

SGLT2 a GLUT2: mechanismus transportu GLIFLOZINY SGLT2 a GLUT2: mechanismus transportu Tubulární lumen Intersticium E. M. Wright, presented at ISN 27 June 2008 Approximately up to 90% (animal models) of glucose reabsorption occurs in the first part of the proximal tubule (S1) and is effected by SGLT2 and GLUT2.1 SGLT2 (a low affinity, high capacity cotransporter) is almost exclusively expressed on the luminal surface of the epithelial cells lining the first part of the proximal tubule (S1 and S2), and couples the active transport of sodium and glucose in a 1:1 ratio. 2 GLUT2 is the major facilitated glucose transporter expressed in the kidney. It is expressed on the basolateral membrane of proximal tubular cells of S1, and releases into the circulation the glucose reabsorbed by SGLT2.2 References: Lee YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27–35. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8. Adapted from Wright EM et al. Physiology 2004;19:370-376. 67

Inhibice SGLT2 redukuje renální reabsorpci glukózy Sběrací kanálek Glomerulus Proximální tubulus Distální tubulus Filtrace glukózy S1 SGLT2 SGLT1 S3 Snížená reabsorpce glukózy SGLT2 inhibitor The kidneys play an essential role in maintenance and regulation of glucose homeostasis. About 180 g of glucose is filtered from plasma by the renal corpuscles. Normally, virtually all of the filtered glucose is reabsorbed into blood by the proximal convoluted tubules mediated by an active process in the brush-border membrane of the tubular epithelium and a facilitated process in the basolaterial membrane.1 SGLT2 is responsible for reabsorbing up to 90% (animal data) of the glucose filtered at the glomerulus.1,2 The remaining 10% (animal data) is reabsorbed by SGLT1 that is expressed on the luminal (brush border) surface of cells of the S3 segment of the proximal tubule.1,2 References: Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8. Lee YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27–35. SGLT2 inhibition reduces glucose reabsorption, resulting in the excretion of excess glucose in the urine. Reference: Han S. Diabetes 2008;57:1723–1729. Zvýšená exkrece glukózy Henleova klička Wright, EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10–8; Lee ,YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27–35, Han S. Diabetes 2008;57:1723–1729. 68 68

Proportion of patients with hypoglycemia Dapagliflozin vs. SU: Sustained Reduction in HbA1c at Week 104 with Significantly Fewer Hypoglycemic Episodes Proportion of patients with hypoglycemia -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 Change in HbA1c* (%) 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 Study Week Number of Patients per Time Point DAPA + MET GLIP + MET 400 385 367 369 354 339 334 321 311 271 242 233 401 379 364 361 342 331 315 303 248 226 208 DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) titration maintenance short-term DB treatment period long-term DB extension period 1 Week 104 HbA1c Baseline HbA1c -0.14% (-0.25, -0.03) -0.32% (-0.42, -0.21) 7.69% 7.74% *Data are adjusted mean change from baseline ± 95% CI derived from a repeated measures mixed model. DAPA, dapagliflozin. DB, double-blind. MET, metformin. Dapa Add-on to Metformin Compared to SU

Algoritmus terapie DM 2 Diagnóza Úprava životního stylu + metformin HbA1c>5,3% Ano Přidat bazální inzulin Přidat sulfonylureu Přidat glitazon Přidat inkretin.p.l. HbA1c>5,3% HbA1c>5,3% HbA1c>5,3% Ano Ano Ano Intenzifikovat inzulin Přidat glitazon Přidat bazální inzulin Přidat sulfonylureu HbA1c>5,3% HbA1c>5,3% Ano Ano Intenzifikovat inzulin IIT + metformin + glitazon Diabetologia 2008, 51, 8-11

HYPOGLYKÉMIE A RIZIKO CÉVNÍCH KOMPLIKACÍ

MAKROANGIOPATIE ? TERAPIE HYPOGLYKÉMIE MIKROANGIOPATIE 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 HbA1c (%) DCCT

IATROGENNÍ HYPOGLYKÉMIE DM 1. typu DCCT – 19 % konvenčně léčených 65 % intenzivně léčených DM 2. typu UKPDS – 2,4 % léčených metforminem 3,3 % léčených sulfonylureou 11 % léčených inzulinem

ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS Účinky intenzívnější vs méně intenzívní kompenzace na výskyt závažnější hypoglykémie Studie Počet Median ∆HbA1c HR sledování ACCORD 10 251 3.4 yrs -1.01 3.07 ADVANCE 11 140 4.9 yrs -0.72 1.86 VADT 1 791 5.6 yrs -1.16 2.30 UKPDS 3 867 5.0 yrs -0.66 3.01 Turnbull et al.: Diabetologia 52, 2009, p. 2288-2298

NÁSLEDKY HYPOGLYKÉMIE Reaktivní změny Somogyiho fenomén (posthypoglykemická hyperglykémie) Hemodynamické změny Poruchy elektrolytů (iontů) Hypokalémie Ischemie myokardu, arytmie, ischemie CNS „dead in bed“ syndrom u DM 1. typu

ZÁVĚRY PRO PRAXI Hypoglykémie je nežádoucí pro organismus a ohrožuje jeho život cíleně pátrat po hypoglykémii u diabetika objasnit příčinu hypoglykémie (stanovit diagnózu) zvolit adekvátní léčebná opatření odstraňující hypoglykémii (s ohledem na diagnózu a věk pacienta)

INTENZITA TERAPIE Posouzení daného pacienta - zhodnocení kardiovaskulárního rizika - celkového klinického stavu INDIVIDUÁLNÍ VOLBA CÍLŮ HbA1c < 4,5 % IFCC HbA1c< 6,0 % Diabetik s nízkým rizikem Diabetik s vysokým rizikem

ČTYŘI PILÍŘE V LÉČBĚ DIABETU FYZICKÁ AKTIVITA DIETA PSYCHIKA FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA

Závěry pro praxi Průběh selhání B-buňky jako klíčového hráče v rozvoji diabetu je prakticky shodný u obou typů diabetu Moderní trendy terapie povedou k ochraně B-buňky před apoptózou 3. Účinná terapie bude muset zahrnovat režimová a dietní opatření vedle cílené farmakoterapie Prevence diabetu vyžaduje správný životní styl od nejútlejšího věku

PERSPEKTIVY LÉČBY DIABETU

glukóza _ _ + _ _ K+ NADPHox O2 Ca2+ enzymová mimetika O2 Perspektivy terapie Blokátory KATP kanálu K+ glukóza NADPHox O2 ROS Glukózo-6- fosfát _ Ca2+ Inhibitory tvorby ROS enzymová mimetika _ + O2 _ SOD, CAT, GPx pyruvát ROS H2O2,O2- H2O, O2 metabolismus _ „zametače“ radikálů

TRANSPLANTACE pankreatu - úspěšná obnova homeostázy nevýhoda: nelze aplikovat v širokém měřítku 2. izolovaných ostrůvků – první zkušenosti

MOŽNOSTI 1. zdokonalit substituci inzulinem 2 MOŽNOSTI 1. zdokonalit substituci inzulinem 2. dořešit problémy s transplantací ostrůvků 3. využít existujících buněk slinivky

Vývoj pankreatických buněk B buňka Endodermální buňka Intermediální duktální b. Beta-2/ NeuroD INGAP Neuroendokrinní buňka Endokrinní prekursorová b. D buňka Pankreatická progenitorová buňka cytokeratin Nestin Neurogenin 3 A buňka Pax-6 Acinární buňka

Neogeneze ostrůvkových buněk Klidové duktální buňky INGAP Exendin-4 GLP-1 Iniciace Diferenciace Proliferace Anti-apoptotický efekt INGAP Nové ostrůvky Apoptóza Pro-apoptotický efekt A.Vinik et al., Crr.Opin.Endocr.Diab.2004

Regenerace ostrůvku