Biochemie thyroidních hormonů Vytášek 2010

3,5,3´-trijodothyronin (T3)

Thyroxin (T4) 3,5,3´,5´-tetrajodothyronin

Biosyntéza thyroidních hormonů a metabolizmus jodu Receptory thyroidních hormonů a mechanismus regulace basálního metabolismu thyroidními hormony Regulace produkce thyroidních hormonů thyreotropinem (TSH), receptor TSH

Biosyntéza thyroxinu Hlavní syntetizovaný thyroidní hormon je thyroxin, ale trijodothyronin je desetkrát biologicky aktivnější Prekursorem pro syntézu thyroidních hormonů je derivát tyrosinu Biosyntéza probíhá na tyrosinových zbytcích vázaných v bílkovině štítné žlázy – thyreoglobulinu Počáteční krok je transport jodidu do folikulárních buněk štítné žlázy Aktivní transport jodidu do folikulárních buněk je zprostředkován jodidovou pumpou (koncentrace jodidu vně buněk je 25x nižší než uvnitř buněk)

Biosyntéza thyroxinu Thyreoglobulin, sekretovaný do lumenu štítné žlázy, je jodován na jedné či dvou posicích fenolového kruhu tyrosinu Jodační reagens je iodosylový kation I+, který vzniká dvouelektronovou oxidací jodidu peroxidem vodíku za katalysy enzymem thyroidní peroxidasa Elektrofilní substituce tyrosinového kruhu jodem v posici 3 a event. 5 je klasickou reakcí organické chemie

Molekula prekursoru (Tyr) a intermediátů (MIT, DIT) během biosyntézy thyroxinu

Biosyntéza T4 z DIT Následná reakce DIT vede k vzniku radikálů DTT (jednoelektronová oxidace) s nepárovým elektronem : a) na kyslíku hydroxylové skupiny b) na uhlíku benzenovém kruhu v posici 1 Tyto radikály spolu reagují spolu a dochází k jejich kondensaci. Následným přesmykem vzniká tyroxin, který je stále vázán v thyreoglobulinu Za normálních podmínek je 70% tyrosinu v thyreoglobulinu vázáno ve formě jodovaného tyrosinu (MIT a DIT) a 30% jako thyroxin (a malé množství T3)

Schéma kondensace DIT

Průběh sekrece thyroidních hormonů Endocytosa jodovaného thyreoglogulinu z lumenu zpět do buněk (po stimulu TSH) Fúze pinosomů s primárními lysosomy Degradace thyreoglobulinu v sekundárních lysosomech proteolytickými lysosomálními enzymy a uvolnění T3 a T4 ven z buňky do krevního řečiště 70% jodu vázaného v thyreoglobulinu je ve formě MIT a DIT. Tyto metabolity jsou ve cytosolu dejodovány enzymem dejonidasa, tyrosin a jodid se vrací zpět do metabolismu buňky

Transport thyroidních hormonů krví Thyroidní hormony jsou hydrofobní sloučeniny a proto jsou krví transportovány po navázání na transportní bílkoviny Hlavním transportním proteinem plasmy pro thyroxin je thyroxin vážící globulin (TBG). Má vysokou afinitu pro thyroidní hormony, přičemž afinita pro T4 je 10x vyšší než pro T3 . Další bílkoviny, které váží thyroxin, jsou thyroxin vážící prealbumin a albumin. Více než 99,9% T4 je vázáno na plasmatické bílkoviny. 98% thyroidních hormonů v plasmě je thyroxin V periferiích je částečně T4 dejodován na T3 (vzniká i forma rT3, která je ale neaktivní) a tato forma je 10x metabolicky aktivnější. Konverse T4 na T3 byla také pozorována v cytosolu po přechodu T4 přes buněčnou membránu cílové buňky

Strukturální podobnosti mezi receptory steroidních a thyroidních hormonů

Mechanismus působení thyroidních hormonů Receptory pro thyroidní hormony jsou lokalizovány v jádře a jejich afinita je pro T3 10x vyšší než pro T4 Množství těchto nukleárních receptorů je v buňce velmi nízké Byly pozorovány čtyři varianty jaderného receptoru a byl popsán i mitochondriální receptor for T3 Volný receptor thyroidního hormonu (TR) je vázán na hormone responsivní element DNA (HRE) a korepressor (CoR) Po navázání T3 na receptor je CoR uvolněn a naopak se na celý komplex navazují koaktivátory (CoA) a některé další faktory a začne transkripce příslušného úseku DNA do mRNA

Mechanismus působení thyroidních hormonů

Přehled proteinů jejichž expresi zvyšují thyroidní hormony Glycerol 3-fosfát dehydrogenasa – hlavní komponenta glycerol 3-fosfát přenašečového systému v mitochondriích (jeden z dvou přenašečových systemů pro přenos NADH do mitochondrií) Cytochrom c oxidasa – složitý mitochondriální enzym (z 13 podjednotek) v dýchacím řetězci (přenáší elektrony z cytochromu c na kyslík) ATPasy – (např. Ca ATPasa svalových buněk) Karbamyl fosfát synthasa – enzym močovinového cyklu Růstový hormon (v buňkách hypofysy)

Zvýšená respirace během hyperthyreosy Zvýšená produkce ATP – zvýšená syntéza cytochrom c oxidasy – zvýšená oxidativní fosforylace ( tj. zvýšená spotřeba kyslíku) – zvýšená produkce ATP Zvýšená spotřeba ATP – zvýšená syntéza různých ATPas (např. Ca dependentní ATPasa v svalech) – zvýšená deplece zásob ATP v buňce

Mechanismus zvýšení tělesné teploty během hyperthyreosy Během syntézy ATP dochází k tomu, že část energie není přenesena do vytvoření chemické vazby v ATP, ale vyzáří se jako teplo (cca 15%). Snížená účinnost syntézy ATP - zvýšená syntéza glycerol 3-fosfát dehydrogenasy – zvýšený transport NADH do mitochondrií tímto přenašečovým systémem oproti systému malát/aspartát Zvýšená produkce ATP Zvýšená spotřeba ATP Rozpojení fosforylace a oxidace v mitochondriích

Kontrola syntézy a sekrece thyroidních hormonů Adenohypofysární hormon thyreotropin (TSH) stimuluje sekreci thyroidních hormonů už zvýšením aktivity jodidové pumpy v membráně folikulárních buněk štítné žlázy Endocytosa jodovaného thyreoglobulinu a následná sekrece proteolysou uvolněného T3 a T4 je také stimulována TSH Produkce TSH v hypofýze je stimulována hypothalamickým tripeptidem TRH a regulována zápornou zpětnou vazbou thyroidními hormony

Model TSH receptoru

Myxedem Hypothyreoidní myxedem je specifická forma podkožního otoku Edem je způsoben zvýšenou produkcí a ukládáním extracelulární matrix v podkoží. Komponenty ukládané ECM jsou hlavně glykosaminoglykany a proteoglykany a ty na sebe váží velké množství vody Zvýšené množství ECM je synthetizováno stimulovanými fibroblasty a jejich stimulace je zapříčiněna zvýšenou vazbou TSH (při hypothyreose je TSH zvýšen) na některé membránové receptory fibroblastů

Exoftalmus Bilaterální exoftalmus je typickým příznakem Basedovovy choroby (hypethyreoidismsu) Autoprotilátky proti receptoru TSH (TSHR) funkčně imitují působení TSH - stimulovány jsou jak folikulární buňky (nadprodukce T4) tak i jiné buňky v těle, které obsahují TSHR (či velmi podobný receptor) Orbitální fibroblasty obsahují vyšší množství takto membránového receptoru a proto jsou poměrně silně stimulovány Stimulace fibroblastů vede k jejich diferenciaci na adipocyty a dochází tak k zvětšení adipozní tkáně v oblasti oka a následnému vytlačování oční bulvy z důlku