Patofyziologie krve, krvetvorné tkáně a krevního srážení MUDr. M. Jurajda, PhD.

Krev – složení a funkce Mesenchymového původu Buněčná složka Nebuněčná složka – „extracelulární hmota“

Funkce krve Vlastní funkce krve - transport Hemostáza

Vymezení oboru hematologie Hematologie se zabývá krví a krvetvornými orgány periferní krev červená kostní dřeň mízní uzliny játra, slezina

Základní hematologické poruchy Nedostatek krevních elementů Nadbytek krevních elementů Hematologické malignity Krvácivé stavy Trombotické stavy

Ontogeneza krvetvorby Extraembryonální mezenchym Játra: 6. týden - porod Slezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týden Červená kostní dřeň: 12. týden – Extramedulární hematopoéza

Erytropoéza během vývoje

Nedostatek krevních elementů Anémie Leukopenie Trombocytopenie

Nadbytek krevních elementů Polycythaemia vera x polyglobulia Myelofibróza Primární trombocytémie Leukocytóza Leukemoidní reakce

Hematologické malignity Leukémie akutní a chronické Lymfomy

Krvácivé stavy Koagulopatie Krvácivé stavy z cévních příčin Trombocytopatie, trombocytopenie Krvácivé stavy z jiných příčin (DIK)

Anémie Základní rysem anémie je snížení množství hemoglobinu a zpravidla také hematokritu a počtu erytrocytů v jednotkovém objemu krve. Na množství hemoglobinu závisí transportní kapacita krve pro kyslík. Pozor na rozdíly mezi pohlavími Nadmořská výška

Klasifikace anémií Patofyziologická morfologická

Fyziologické hodnoty erytrocytů Muži ženy Hemoglobin 135-175 g/l 120-168 g/l Hematokrit 0,38-0,49 0,35-0,46 Erytrocyty 4,2-5,8 1012/l 3,8-5,2 1012/l Objem (MCV) 80-95 fl MCH 27-32 pg MCHC 0,32-0,37

Projevy anémií Závisí na etiologii, hloubce a rychlosti vzniku Únava, dušnost, palpitace, bolesti hlavy závratě a otoky Objektivně bledost kůže a sliznic, tachykardie, systolický šelest, splenomegalie, ikterus

Poznámky k morfologii erytrocytů Normocyty 7,2 µm Makrocyty >8,2 µm, megalocyty >12 µm Anizocytóza (5-7% norma) Poikilocyty – různý tvar (kapka, hruška, činka) Schistocyty/schizocyty (skořápka, přilba) Sférocyty (kulovitý tvar) Drepanocyty (hemoglobin S) Akantocyty - ostny, leptocyty – terčovitý chrakter

Změny barvitelnosti Hypochromie, anisochromie Polychromázie bazofilní cytoplazma mladých erytrocytů Bazofilní tečkování – otrava těžkými kovy Heinzova tělíska – kulovité modré útvary na obvodu krvinek – některé otravy, hemolytické anémie

Změny barvitelnosti Howel-Jolly tělíska jsou zbytky jádra barvící se červeně až červenofialově Cabotovy- Schleipovy prstence fialově červené kroužky a kličky Siderocyty – berlínskou modří se barví trojmocné železo Sideroblasty – erytroblasty se siderofilními zrny kolem jádra

Rozdělení anémií podle etiologie snížená krvetvorba sideropenické megaloblastové anémie z útlumu krvetvorby anémie chronických chorob thalasémie zvýšené ztráty chronická posthemorhagická hemolytické korpuskulární extrakorpuskulární Akutní posthemorhagická

Anémie ze snížené tvorby Sideropenie je nejčastější příčinou anémie, anémii při sideropenii považujeme za pozdní příznak. patologické ztráty Nedostatečný příjem Zvýšená spotřeba

Patologické ztráty Nedostatečný příjem Zvýšená spotřeba Urogenitální systém Trávící systém Opakované odběry krve Nedostatečný příjem Malnutrice Malabsopce železa Zvýšená spotřeba Růst, gravidita

Anémie z nedostatku vit. B12 a kyseliny listové Popisně nazývány jako megaloblastové anéme. Nedostatek vit. B12 postihuje všechny rychle rostoucí tkáně (syntéza DNA)

Megaloblastové anémie Gastrogenní příčiny Perniciosní postresekční Enterogenní příčiny Céliakie, selektivní malabsorpce B12, stagnující klička, resekce ilea Jiné příčiny Těhotenství (kys. listová), antimetabolity-metotrexat, nutriční-nedostatek živočišné potravy

Anémie z útlumu krvetvorby Aplastické anémie Myelodysplastický syndrom Kongenitální aplastické a dyserytropoetické anémie „Pure red cell aplasia“

Aplastická anémie Syndrom, kdy dřeňový útlum je vyvolán řadou příčin Idiopatické Chloramfenikol Fenylbutazon Sulfonamidy Antiepileptika cytostatika

Aplastická anémie Anémie, trombocytopenie i granulocytopenie kostní dřeň chudá na buňky Krvácivé projevy, infekční komplikace

Myelodysplastický syndrom Anémie, leukopenie, trombocytopenie, ale kostní dřeň bohatá na buňky. V kostní dřeni a v periferii často abnormální buňky Preleukemický stav Patofyziologicky porucha myeloidní kmenové bb. s rizikem rozvoje leukemie

Kongenitální aplastická anémie Fanconiho anémie, autosomálně recesivně dědičný stav FANCA – FANCM FA/BRCA dráha se podílí na reparaci DNA

Čistá aplázie červené řady Čisté chybění erytroblastů v kostní dřeni, myeloidní a megakaryocytová řada zachovány Vrozená x získaná – aplastická krize u sférocytózy, thymom, lymfomy, karcinomy, SLE

Symptomatické anémie U malignit U chronických infekcí Okultní krvácení, útlak dřeně, cytostatická terapie, poolování ve slezině U chronických infekcí Postižení metabolismu železa U hepatopatií, u alkoholismu U nefropatií erytropoetin

Thalasemie Porucha syntézy globinových řetězců ve smyslu kvantitativním Viz. dále

Anémie ze zvýšených ztrát Hemolytické anémie Korpuskulární Membránové defekty Defekty hemoglobinu - strukturní Defekty metabolismu erytrocytu Extrakorpuskulární Autoimunitní Paroxysmální chladová, noční hemoglobinurie mikroangiopatická

Membránové defekty Dědičná sférocytóza Dědičná eliptocytóza Plazmatická membrána zvýšeně propustná pro sodík Při nedostatku Glc hromadění sodíku v bb. A změna tvaru Dědičná eliptocytóza

Enzymové defekty erytrocytů Nedostatek G6PD Velké množství alel Klinicky různé formy Chronická hemolytická anémie Favismus Akutní poléková hemolytická anémie (antimalarika) Novorozenecká žloutenka

Enzymové defekty erytrocytů Nedostatek pyruvát kinázy PK Vzácná příčina hemolytické anémie

Hemoglobinopatie Syntéza vadných řetězců Známo asi 200 typů z nichž 50 je klinicky významných

Srpkovitá anémie Hemoglobin S Menší afinita ke kyslíku – snáze odevzdává kyslík v tkáních Deoxygenovaný hemoglobin S je 50x méně rozpustný než HbA a tvoří polymery, což vede k srpkovatění erytrocytů

Extrakorpuskulární anémie Idiopatická autoimunitní hemolytická anémie AIHA AIHA s chladovými protilátkami – aglutinace erytrocytů v akrálních částech těla Polékové formy imunitní hemolytické anémie Paroxysmální chladová hemoglobinurie – umožňují vazbu komplementu Paroxysmální noční hemoglobinurie Vzestup pCO2 během spánku Mikroangiopatická hemolitická anémie - fibrin

Methemoglobinémie Získané – polékové Vrozený defekt NADH – methemoglobinreduktázy, vzácný autosomálně recesivně dědičný stav Hemoglobinopatie M, některé defektní hemoglobiny jsou náchylnější k oxidaci železa

Akutní posthemoragická anémie Akutní stav Přesuny tekutin z tkání do cirkulace. Náhlá ztráta kolem 0,5l krve se snáší zpravidla dobře Náhlá ztráta 1,5 – 2,0l krve může být smrtelná

Poznámky k regulaci bilance Fe

Železo v organismu Železo v ionizované formě je velmi reaktivní a proto je v těle vázáno na anionty organických kyselin a proteiny Funkční feroproteiny a skladové proteiny (feritin a hemosiderin)

Obsah železa v organismu 35-45 mg na kg tělesné váhy 60-70% v erytrocytech 10% myoglobin 20-30% zásobní železo

Bilance železa v organismu 10-20 mg obsah železa v denní stravě 0,5-1 mg denní ztráty u mužů 1-2 mg u žen Vstřebává se 5-10%

Vstřebávání v organismu Vstřebání probíhá v duodenu a proximálním jejunu Vstřebávání hemového a nehemového železa se liší Absorpce hemového železa je efektivnější

Transport v organismu Transferin váže trojmocné železo Skladování železa – hepatocyty, RES Feritin hemosiderin

Nedostatek Fe Snížený příjem :nedostatek v potravě, maldigesce, malabsorpce Zvýšené ztráty Zvýšená potřeba

Přetížení Fe Parenterální přívod transfuze Zvýšený rozpad erytrocytů Hereditární hemochromatózy – porucha regulace vstřebávání

Poznámky k vitamínu B12 Cyanocobalamin, hydroxycobalamin, deoxyadenosylcobalamin, methylcobalamin V potravě vázán na proteiny Maximální resorpční kapacita odpovídá potřebám, velké zásoby v játrech Tvorba erytrocytů, perniciózní anemie

Vstřebávání vit. B12 Cobalaminy jsou uvolňovány z vazby na proteiny v žaludku. Vážou se na R-proteiny (glykoproteiny) produkované slinnými žlázami a žaludečními žlázami Komplexy s R-proteiny jsou degradovány pankreatickými proteázami Vazba na vnitřní faktor pocházející ze žaludku

Dimer IF se dvěma molekulami vit Dimer IF se dvěma molekulami vit. B12 se váže na receptory enterocytů terminálního ilea. Zpracování v enterocytu není přesně známé V krvi vázán na globulin transkobalamin II 1-2% B12 se vstřebává pasivně v tenkém střevě.

Poznámky ke genetice hemoglobinu Heterotetramer HbA1 α2β2 96-98% HbA2 α2δ2 2% HbF α2γ2 během 1. roku mizí z oběhu

Erytropoéza během vývoje

Genetika hemoglobinu β 11p15.5 betaglobinový cluster (beta, gama, delta, epsilon) α1 + α2 16pter-p13.3 alfaglobinový cluster (alfa, dzeta)

Srpkovitá anémie Mutace v kodonu kódujícím 6. aminokyselinu β globinového řetězce. Glu—val hemoglobin S Glu—lys hemoglobin C

Frameshift mutations Hemoglobin Cranston, Constant Spring

Nesouměrný crossing over Hemoglobin Lepore

Molekulárně biologická patogeneze thalasémií Pro pochopení molekulárně biologické etiopatogenze thalasemií je nutná znalost organizace genů kódujících α řetězce a β řetězce hemoglobinu

Thalasémie

α thalasémie Způsobeny převážně delecemi genů pro alfa řetězec hemoglobinu Hemoglobin H (HbH) homotetramer beta řetězců

Příčiny Asymetrický crossing over Dlouhé delece obou alfaglobinových genů Mutace vedoucí ke ztrátě funkčnosti genu

β thalasémie Narušená syntéza beta řetězce Projevy závisí na míře produkce beta řetězců Způsobeno větším počtem možných mutací v genu pro beta řetězec Dědičnost autosomálně recesivní

HPFH Hereditary persistence of fetal hemoglobin Bez klinických příznaků Možnost léčby thalasemií

Polycytemia vera x polyglobulie Primární polycytémie: zvětšení počtu všech krevních elementů a objemu krve Polyglobulie: zvýšená hladina erytropoetinu, buďto pokles parciálního tlaku kyslíku, nebo paraneoplazie při nádorech ledvin, CNS, feochromocytomu.

Koagulační kaskáda