PROTIINFEKČNÍ CHEMOTERAPIE Václav Chmelík

Co léčím antibiotikem? mikroorganismus? zabíjím, potlačuji růst nemoc? patogenéze, fáze vývoje nemoci nemocného člověka !!! cílem je: úzdrava zlepšení kvality života zmenšení utrpení

Léčba infekční nemoci Základní Výživa, hydratace Základní funkce dýchání, odkašlávání vyprazdňování, močení Hygienický standard : kůže, sliznice Rehabilitace Psychický stav Etiologická chemoterapie Symptomatická tlumení bolesti vnitřní prostředí úprava, náhrada životních funkcí

Antibiotika a chemoterapie Antibiotika jsou látky produkované různými druhy mikroorganismů (bakterie, houby, aktinomycety). Potlačují růst jiných mikroorganismů, nebo je mohou zničit. Antimikrobiální chemoterapeutika: pojem je rozšířen o syntetické látky se stejným účinkem.

Klasifikace ATB ATB můžeme dělit podle: mechanismu účinku organela bakterie (nebo funkce), kterou antibiotikum poškozuje chemické skladby vratnosti účinku: baktericidní způsobují zánik bakteriální buňky bakteriostatická potlačují růst a množení

Bakteriální buňka

Eukaryotická a prokaryotická buňka

Mechanismus účinku antibiotika Inhibice syntézy buněčné stěny Účinek na buněčnou membránu Reverzibilní vazba na ribozóm: 30s nebo 50s subjednotku Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin Antimetabolity Analoga nukleosidů

Inhibice syntézy buněčné stěny Beta-laktamy (peniciliny, cefalosporiny) vazbou na PBP (penicilin vázající protein) blokují tvorbu mureinu (peptidoglykan) Oslabení zevní kostry bakterie Účinek na syntézu buněčné stěny mají i cykloserin, vankomycin, bacitracin a imidazolová antimykotika

Účinek na buněčnou membránu Změny propustnosti plasmatické membrány - vedou k ztrátě intracelulárních látek (detergenty, polymyxin, colimycin) Vazba na steroly membrány hub antimykotika nystatin, amphotericin B

Reverzibilní vazba na 30s nebo 50s subjednotku ribozómu Blokovaný ribozóm se chybně uplatňuje v proteosyntéze – ukončení stavby proteinu, nebo chybná bílkovina (enzym) Účinek je bakteriostatický Tetracykliny, Chloramfenikol Makrolidy Linkosamidy

Ovlivnění metabolismu Nukleových kyselin zasahuje bakterii v procesu růstu a množení: rifamyciny: DNA depend. RNA polymeráza chinolony: gyráza Antimetabolity sulfonamidy a trimetoprim (metabolismus kyseliny listové) Analoga nukleosidů virostatika - chybný článek do tvořícího se řetězce

Rezistence na antibiotika Přirozená rezistence Získaná rezistence Selekční tlak v terapii humánní ve veterinárním užití v terapii jako růstové faktory ve velkochovech „Prázdná nika v ekosystému“

Efekt antibiotika v místě infekce Podmínka: ATB je proti dané bakterii účinné v místě v dostatečné koncentraci a to po dostatečnou dobu Průnik antibiotika intracelulárně (TTC, makrolidy, anti TBC) extracelulárně do moči Zvláštní problém: průnik do kostí průnik do centrálního nervstva

Vyšetření citlivosti ATB Disková citlivost izolace bakterie na agarové vrstvě určená kolonii rozetřena na agarovou plotnu na povrch agaru disky nasáklé ATB kolem disku s ATB je prázdná - inhibiční zóna - měření !

Vyšetření citlivosti ATB Minimální inhibiční koncentrace antibiotika určuje citlivost kvantitativně. V jamkách s bujónem ředěné ATB. Tam, kde již není růst = citlivost MIC

Vyšetření citlivosti ATB E test: Proužek papíru nasycen ATB - gradient V místě protětí zóny s papírkem je MIC Test baktericidie séra

Mechanismy rezistence: Je zamezen přístup antibiotika k receptoru Antibiotikum je inaktivováno. Je změněn receptor Vznik rezistence: čerstvou mutací a následnou selekcí zděděná po mateřské buňce přenos rezistence (episom) při konjugaci

Enzymatická destrukce Je velmi častým mechanismem. Bakterie produkuje enzym, který antibiotikum rozštěpí Beta-laktamázy (penicilinázy) štěpí betalaktamový kruh Obrna proti těmto enzymům: zablokování vazné části podobnou molekulou Kombince ATB + blokátoru beta-laktamázy = chráněné antibiotikum

Beta-laktamová antibiotika Peniciliny Cefalosporiny Carbapenemy Beta-laktamový kruh Mechanismus účinku: blok PBP  syntézy buněčné stěny  baktericidní efekt Farmakodynamika: závislost na udržení hladiny Beta-laktamáza štěpí beta-laktamový kruh

Peniciliny Penicilin G, V Protistafylokokové peniciliny Oxacilin (Meticilin) Širokospektré peniciliny Ampicilin Ureidopeniciliny (proti Pseudomonadám) Chráněné peniciliny kyselina clavulanová sulbactam

Peniciliny

Penicilin Penicilin G je účinný především na G+ bakterie a spirochéty. Aplikace i.m. či i.v. PNC G-draselná sůl: i.v. po 4 hod - těžké infekce PNC prokain = depotní forma - i.m. 1x za 24 hod. Benzathin PNC Pendepon (vázán na nosič) 1x / 21 dnů - doléčování Penicilin V   odolný proti žaludeční kyselině p.o. při lehčích infekcích po 4 - 6 hod. Penamecilin Penclen p.o. po 8 hod

Protistafylokokové peniciliny Oxacilin (Metilcilin) odolnost proti stafylokokové penicilináze  účinek proti stafylokokům Podání : i.v., p.o. Problém: „MRSA“ meticilin rezistentní Staphylococcus aureus

Širokospektré peniciliny Ampicilin působí na G+ i G-flóru. Indikační spektrum je široké: od infekce močových cest až k onemocněním dychacích cest. Parenterální Perorální :  kapsle, sirup ( po 6 hod) Amoxicilin: stejné účinky jako ampicilin, ale lépe se vstřebává ze zažívacího traktu Nahradil |Ampicilin v p.o. podání

Cefalosporiny široké spektrum G+ i G- 4 generace: dle spektra průniku I. generace: G+ koky hlavně Cefazolin II. generace: rozšířena do G- bakterií Cefuroxim III. generace: pseudomonády, průnik do CNS Cefotaxim, Cefrriaxon, Cefuroxim IV. generace: Cefpirom

Aminoglykosidy Streptomycin - anti-tbc Gentamicin Amikacin Netilmicin Isepamicin Ireverzibilní účinek na 30 s ribozóm - baktericidní Farmakodynamika: špičková hladina („boxer“) Toxicita sluch, ledviny I.v. podání

Makrolidy Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Intracelulární průnik Erytromycin: stafylokoky a streptoky ale: zvracení! Spiramycin: Rovamycin - G+ infekce, parodont, toxoplazmóza. Azitromycin: Sumamed – podskupiona azalidů, kumulace intracelulárně (1x denně 3 dny)

Linkosamidy Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Vynikající průnik do kosti Působení na G+ koky Linkomycin: záněty pojiva, náhradní lék na streptokoky při alergii na PNC Klindamycin: Klimicin – působení i na anaeroby

Tetracyklíny Doxycyklin 1-2x denně hlavně zoonózy, chlamydie Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Intracelulární průnik Zoonózy, chlamydiové infekce Pediatrie: NE!! ukládání do kostí a zubů

Chinolony Ofloxacin Ciprofloxacin a další Vazba na gyrázu Široké spektrum Bakteriostatické až baktericidní Intracelulární průnik Pediatrie NE! : ovlivnění růstové chrupavky

Glykopeptidy Účinek: buněčná stěna Baktericidní Rezervní antibiotikum Toxicita: ledviny Problémové infekce G+ baktériemi: Stafylokoky: MSRA koaguláza negativní Enterokoky Vancomycin, Teicoplanin

Chloramfenikol bakteriostatický širokospektrý skvělý průnik do CNS Toxicita : kostní dřeň - útlum krvetvorby  rezervován pro těžké infekce CNS ( tyf a černý kašel již výjimečně) V pediatrii se používá krajně vzácně.

Sulfonamidy, Cotrimoxazol Baktriostatické Metabolismus kys. listové G+ i G- Cotrimoxazol: trimetoprim + sulfonamid 1:5 synergismus na jednom metabolickém chodníčku IMC, dýchací cesty Biseptol, Berlocid, Sumetrolin, Septrin

Polyenová antibiotika používána proti houbám (antimykotika) Amphotericin B široké antifugální spektrum velká toxicita Liposomální Amphotericin B menší toxicita cena  Nystatin kandidové infekce lokální

Další antimykotika Caspofungin (Cancidas) těžké infekce refrakterní na Imidazolová Ketokonazol (Nizoral) - soor, kožní profylaxe systémových kandidóz Clotrimazol (Canesten)- lokální Triazolová účinný, málo toxické Fluconazol (Diflucan) těžké i místní kvasinkové inf. Vorikonazol (Vfend) aspergilové, těžké kandidové inf Caspofungin (Cancidas) těžké infekce refrakterní na Amfo B

Virostatika Definice: Látky působící proti replikaci viru v buňkách hostitele Většinou vyžadují fosforylaci k vazbě Značná toxicita Omezené množství lze použít celkově Praktický význam v léčbě: herpesvirových infekcí chřipky HIV virové hepatitidy B a C

Chřipkové viry A Hemaglutinin HA 16 subtypů (vazba k receptoru) Neuraminidáza NA 9 subtypů (pučení, uvolnění) Transmembranozní protein M 2 (odstrojení viru) ss RNA : lineární, segmentovaná Antigénní drift- nakupení bodových mutací HA,NA Antigénní shift- v duálně infikované buňce (2 viry) dojde k výměně segmentů RNApandemický kmen

Terapie Viregyt K Flumadine Relenza Tamiflu Skupina Jméno: aplikace M2 inhibitory Amantadin Rimantadin NA inhibitory Zanamivir Oseltamivir Viregyt K Flumadine Relenza Tamiflu PO Inhalační Současný H5N1 ( lidská onem. a úmrtí) Rezistence: amantadin a rimantadin Pravděpodobná citlivost: oseltamavir a zanamivir

Virostatika: herpesviry Acyklovir (Herpesin, Zovirax) i.v. ( závažné infekce, záněty mozku) p.o. lehčí infekce, lokálně (oční mast) Gancyklovir (Cymevene) toxičtější, i proti CMV nitrožilně : (cytomegalovirová retinitisAIDS) CMV po transplantacích, s nádorem, leukémií Foscarnet (Foscavir) i na HIV a VHB. Toxicita. Nutnost i.v. podání Alternativa u CMV retinitid.

Virové hepatitidy - léčba Akutní: zpravidla symptomaticky Těžká až fulminantní hepatitida : i transplantace Chronická: Interferony a virostatika Hepatitis B Interferon a/nebo Lamivudin Hepatitis C Ribavirin (Rebetol) v kombinaci s interferonem

Reverzní transkriptáza Virostatika: HIV Fúze Virová proteáza RNA RNA Protein RT RNA Reverzní transkriptáza RNA DNA RT DNA DNA Provirus

Virostatika: HIV 1. inhibitory reverzní transkriptázy a: nukleosidové: Zidovudin, Didanosid, Zalcitabin, Lamivudin, Stavudin, Abacavir b: nenukleosidové: Nevirapin, Efavirenz 2. inhibitory virové proteinázy Saquinavir, Ritonavir Indinavir, Nelfinavir Aprenavir, Lopinavir 3. inhibitory fúze Enfuvirtide HAART- kombinace léků

Otázky:

a penicilin b cefotaxim c oxacilin d ciprofloxacin Mezi batalaktamová antibiotika nepatří: a penicilin b cefotaxim c oxacilin d ciprofloxacin

a způsobí zánik bakteriální buňky 2. Baktericidní antibiotikum: a způsobí zánik bakteriální buňky b potlačuje růst a množení bakterie c potlačuje růst a množení viru d zvyšuje fagocytózu bakterie

a penicilin 3. Typickým protistafylokokovým lékem je: b oxacilin c tetracyklin d ampicilin

a jater 4. Aminoglykosidy mohou způsobit poškození: b žaludeční sliznice c cévní stěny d sluchu a ledvin

5. K léčbě infekcí CNS jsou svým průnikem přes hematoencefalickou bariéru nejvhodnější: a tetracykliny b linkosamidy c cefalosporiny III. generace d aminoglykosidy

6. K léčbě infekcí kostí a kloubů jsou svým průnikem do pojiva nejvhodnější: a tetracykliny b linkosamidy c cefalosporiny III. generace d peniciliny