Hlavní oblasti specializace klinické genetiky Cytogenetika Molekulární a biochemická genetika Studie genomu Populační genetika Klinická genetika Genetické poradenství Vývojová genetika

Základní reprodukční rizika Obecné populační riziko pro narození dítěte s jakoukoliv vrozenou vadou nebo dědičnou chorobou : 4-5% Riziko, že gravidita skončí spont. potratem: 1:8 Riziko, že dítě bude mrtvorozené: 1:125 Riziko, že manželství bude neplodné: 1:15

Zastoupení vrozených vývojových vad dle etiologie Příčina příklad zastoupení v % Chromozom. aberace trizomie 6 % strukt.aberace Pře monozomie Abnormality jednoho genu AD, AR, XR, XD 7,5 % Mitochondriálně dědičné choroby Multifaktoriálně dědičné vady rozštěpy dut. ústní 20 % Teratogenně působící faktory radiace, medikace 5 % Etiologie neobjasněná 60 % Pře

Poruchy morfogeneze Kategorie anomalií Abnormální formace tkáně způsobuje malformace Abnormální tlak na norm. tkáň způsobuje deformace Destrukce norm. tkáně vede k disrupci vývoje

Etiologie malformací Chromozomální Genové mutace (AD,AR,XR,XD, mitochondriální) Multifaktoriálně dědičné malformace Teratogenní faktory v graviditě Nejasné příčiny

Zevní útlak normálně se vyvíjející tkáně plodu Etiologie deformací Deformace - porucha tvaru a postavení plodu - např. pedes equinovari, kong. skoliosy, deformity hrudníku Etiologie: Zevní útlak normálně se vyvíjející tkáně plodu (vícečetná gravidita, myomy) Vnitřní útlak plodu - porucha hybnosti plodu jako následek vývojových vad mozku, vývojová porucha pojivových tkání, oligohydramnion s následnou poruchou hybnosti plodu

Syndrom Potterové

Mongoloidní a antimongoloidní postavení očních štěrbin Rozštěp uvuly Malé kongenitální malformace Epicanty Mongoloidní a antimongoloidní postavení očních štěrbin Rozštěp uvuly Kožní syndaktylie Kožní výrůstky před boltci Transversální palmární rýha

Rozštěpové vady dutiny ústní vrozené srdeční vady Velké kongenitální malformace Rozštěpové vady dutiny ústní vrozené srdeční vady poruchy uzávěru neurální trubice vrozené vývojové vady ledvin a močových cest

Destrukce dosud se normálně vyvíjející tkáně Etiologie Disrupce Destrukce dosud se normálně vyvíjející tkáně Etiologie vaskulární okluse cév kompresivní přerušení vývoje tlakem přerušení vývoje tahem amniové pruhy

Abnormality, způsobené rupturou amnia - amniotic band sequence 3.t. fetálního vývoje anencephalie faciální rozštěpy encephalokély 5.t. fetálního vývoje redukce končetin polydaktylie syndaktylie 7.t. fetálního života omphalokéla deformity končetin distální lymfedem

Genetická onemocnění, způsobená mutací jednoho genu Onemocnění děděná autozomálně dominantně - incidence 7/1000 Charakteristika 1) postižená osoba má 50% riziko stejného postižení u svých potomků 2) častý výskyt nových dominantních mutací 3) variabilní penetrance a expresivita

Charakteristika autozomálně dominantní dědičnosti 1. Postižené osoby mají 50% riziko postižení svých potomků 2. Častý výskyt nových dominantních mutací 3. Variabilní penetrance a expresivita 4. Výskyt onemocnění u heterozygotů těžké až letální projevy v případě homozygotní genové mutace

Familiární otosklerosa Polycystické ledviny adultního typu Příklady autozomálně dominantně dědičných vad Familiární otosklerosa Polycystické ledviny adultního typu Tuberosní sklerosa Neurofibromatosa Huntingtonova chorea Achondroplasie Marfanův syndrom Hereditární ca prsu a ovarií Familiární polyposní adenomatosa Familiární hypercholesterolemie Hereditární nepolyposní carcinom tlustého střeva Známo přibližně 3 000 AD dědičných vad (McKusick katalog)

Polycystické ledviny adultního typu mutace PKD1 a PKD2 dědičnost AD Variabilní expresivita, genetická heterogenita První projevy v dětství nebo adolescenci Progresivní renální selhání Renální a hepatální cysty Intrakraniální aneurysmata Prolapsy mitrální chlopně Střevní divertikuly

Achondroplasie příčinou mutace fibroblast growth receptor 3 genu (FGFR3 gen) dědičnost AD, časté nové mutace Vývoj onemocnění již prenatálně Rhizomelické zkrácení končetin Megalencephalie Komprese spinální míchy Mutace způsobuje poruchu proliferace chondrocytů - následek je zpomalení růstu dlouhých kostí a abnormální diferenciace ostatních kostí

Huntingtonova chorea Expanse tripletu CAG nad 35 opakování Variabilní expresivita Anticipace Progresivní neurodegenerativní onemocnění způsobené mutací HD genu Klinické projevy atrofie neostriata generalizovaná mozková atrofie zánik neuronů progresivní motorické a psychické abnormality Instabilita v počtu CAG opakování vede k anticipaci

Marfanův syndrom Porucha pojivové tkáně na podkladě mutace fibrillin 1 genu Hlavní fenotypické znaky: projevy v časném dětství disproporcionální vysoký vzrůst - dolichostenomelie skeletální abnormality- arachnodaktylie, deformity hrudníku, skoliosy ektopie čočky prolaps mitrální chlopně aneurysmata aorty spontánní pneumothorax lumbosakrální ektasie zvýšená exkursibilita kloubní

Apertův syndrom

autozomálně dominantně dědičná prevalence 1:10 tis. 50-80% nové mutace Tuberosní sklerosa autozomálně dominantně dědičná prevalence 1:10 tis. 50-80% nové mutace Klinický obraz: hamartomy různých orgánových systémů velká variabilita klinické manifestace gliomy a angiomy v kortexu a bílé hmotě mozku fibro-angiomatosní kožní lese a skvrny bílé kávy mentální retardace, epilepsie lokusová heterogenita gen TSC2 v oblasti 16p13 gen TSC1 v oblasti 9q34

Pacient s typickými projevy tuberózní sklerózy

Mutace tumor supresorového genu 22q12 Neurofibromatosis typ I Mutace tumor supresorového genu v oblasti 17q11.2 Incidence 1:3000 Klinické projevy Oblasti hyper a hypopigmentace se skvrnami bílé kávy Podkožní dysplastické tumory podél nervových pletení Optické gliomy Astrocytomy Meningiomy Neurofibromatosis typ II. Mutace tumor supresorového genu 22q12 Oboustranné akustické neuromy skvrny bílé kávy, podkožní neurofibromy

Neurofibromatosis typ I

Osteogenesis imperfecta, typ I Klinické projevy: modré sklery, fragilní kosti, hyperextensibilita malý vzrůst, hypoplasie dentinu, otosklerosa

Charakteristika autozomálně recesivní dědičnosti 1. Typický je výskyt jen v sourozenecké linii 2. Výskyt ve stejné frekvenci u mužů i žen 3. Rodiče probanda jsou nositelé mutovaného genu 4. Vyšší výskyt u příbuzenských vztahů 5. Riziko pro sourozence probanda 25%

Osteogenesis imperfecta congenita typ II - letální Klinické projevy: prenatální fraktury, zkrácení končetin poruchy mineralizace lebních kostí porucha mineralizace dlouhých kostí hydrocephalus hydrops

Autozomálně recesivně dědičné choroby Cystická fibróza Adrenogenitální syndrom Fenylketonurie Převážná většina vrozených metabolických odchylek Friedreichova ataxie Srpkovitá anemie Microcephalie Polymalformační syndromy Některé formy sensorineurální hluchoty - mutace connexinu

Cystická fibrosa AR dědičnost lokalizace genu v oblasti 7q31 CFTR (cystic fibrosis transmembránový regulační gen) působí jako regulátor chloridového kanálu Frekvence heterozygotů v naší populaci 1:20 Nejčastější typ mutace: delta F508 (70% v naší populaci) Etiologie: abnormální elektrolytový transport vysoké hodnoty Na a Cl v potu Klinické projevy: chronická plicní obstrukce deficit pankreatických enzymů mekoniový ileus sterilita u mužů z důvodu kong. absence vas deferens

Adrenogenitální syndrom AR dědičnost Nejčastější enzymový deficit: deficit 21 hydroxylalasy Deficit vede k poruše syntesy kortisolu, následkem je nadprodukce prekusorů - androgenů Klinické projevy: u dívek maskulinizace genitálu v 75% přítomna ztráta natria - forma „salt losing“ - zvracení, dehydratace, šokové stavy virilizace, předčasný uzávěr růstových štěrbin - malý vzrůst Genové mutace jsou ve vazbě na HLA sy na chromozomu 6

Příklady X-linked recesivních chorob Duchennova muskulární dystrofie Beckerova muskulární dystrofie Hemofilie A a B Některé formy mentálních retardací Mukopolysacharidosa typ II Brutonova agamaglobulinemie Příklady X-linked dominantních chorob Incontinentia pigmenti Vit.D resistentní rachitida Orofaciodigitální syndrom

Onemocnění děděné recesivně s vazbou na X chromozom Duchennova muskulární dystrofie Beckerova muskulární dystrofie Hemofilie A a B X-linked ichtyosa X-linked agamaglobulinemie X-linked mentální retardace Alportův syndrom Onemocnění děděná dominantně s vazbou Vit.D resistentní rachitis Inkontinence pigmentu

Duchennova a Beckerova muskulární dystrofie defekt strukturálního proteinu - dystrofinu Význam pro integritu membrán svalových buněk a synapse Výskyt u 1 : 3000 chlapců 1/3 případů- nové mutace, ve 2/3 ženy přenašečky Gen v oblasti Xp21 má 2 300kB, nejčastěji se jedná o 1) genové delece 2) bodové mutace 3) parciální duplikace genu Klinický obraz: svalová slabost dolních končetin ve věku 3-5r. progredující charakter onemocnění úmrtí na respirační selhání -postižení i svalů myokardu -okolo 20-ti let věku. Vysoké hodnoty CFK Beckerova muskulární dystrofie - mírnější průběh

Kongentální X-linked recesivní hydrocephalus

Vitamin D – resistentní rachitis

Mitochondriální dědičnost Mitochondrie - buněčné organely v cytoplasmě -hlavní význam - dodávka energie pro buňku Mitochondriální DNA - kruhovitý tvar, má strukturální geny, kodující enzymy, pro oxydačně- fosforylační reakce Geny, regulující transkripci mtDNA Přenos informace přes matku V průběhu meiosy náhodné rozdělení mitochondrií - následek - v různých tkáních různý stupeň respirační nedostatečnosti Hlavní klinické projevy: postižení nervosvalového systému - demence, epilepsie, hluchota, ataxie, atrofie optiku, svalová hypotonie

Diagnostika geneticky podmíněných onemocnění Typ onemocnění diagnostický test Chromozomální aberace cytogenetická analýza Mendelovsky dědičné choroby klinické vyšetření rodokmen biochem. analýza DNA analýza Multifaktoriálně dědičné choroby klinické vyšetření biochemická analýza Mitochondirálně dědičné choroby DNA analýza biochem. vyšetření klinické vyšetření