Hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa 1 Bendová M., 1Mottl V., 2Brychta M., 2Kubecová M.,3Vedral T. 1Gynekologicko-porodnická klinika 2 Onkologická klinika 3Chirurgická klinika FNKV a 3.LF UK

Využití hormonální terapie v onkologii Karcinom prsu Karcinom prostaty Zhoubné nádory ledvin Gynekologické zhoubné nádory (recidivující a metastázující karcinom endometria, ovaria) HRT Anorexie a kachexie onkologických pacientů (zvýšení tělesné hmotnosti, psychické a fyzické kondice)

Hormonoterapie Astley Cooper – 1836 - příznaky choroby se mění v průběhu menstruačního cyklu horší prognóza u mladších žen 1889 předpoklad regrese tumoru a atrofie prsní tkáně po ovarektomii 1895 provedena první terapeutická bilaterální ovarektomie (1883 na Berlínském kongresu referuje Schinzinger) Chirurgická kastrace o 10 let později následována radiační kastrací

Hormonoterapie 40.-50.léta 20.století – popsána struktura estrogenu a progesteronu, fyziologický účinek testosteronu a estrogenu 70.léta objeven ER a jeho role při aditivní a ablativní hormonální terapii poté hormonální terapie ve stínu chemoterapie 80.léta renesance a 90.léta rozvoj nových přístupů k endokrinní terapii Přelom století 20.a 21. preventivní hormonoterapie, nové hormonální preparáty a vliv hormonů na molekulární biologii

Teorie vlivu endogenních estrogenů na vývoj karcinomu prsu Estrogeny po navázání na ER působí jako transkripční faktor, aktivují se geny pro růstové faktory. Stav ER odpovědný za transdukci signálu. Estrogeny působí růst a proliferaci buněk s ER. Zvyšuje se i koncentrace PR, autokrinním a parakrinním mechanismem podporuje i proliferaci dalších buněk i bez HR. Vliv prolaktinu - další mitogenní faktor Teorie estrogenového okna (nekrytí E progesteronem) Teorie o vlivu transportního globulinu (SHBG), neboť jen frakce volného estrogenu je spojená se zvýšením rizika Ca mammae (geografické rozdíly, stravovací návyky). Teorie estrogenů podporovaných progesteronem- zvýšení rizika při ovulačních cyklech (zvýšení mitotického dělení). Selhání kontrolních a reparačních mechanismů na enzymatické úrovni, úrovni buněčného cyklu. Genetické vlivy BRCA1 a BRCA2, indukce či inhibice apoptózy.

Estrogeny Endogenní (ovarium,ovulace, nadledviny, tuková tkáň) Exogenní (ze životního prostředí- fytoestrogeny, mykoestrogeny, xenoestrogeny, HRT)

Hormony, růstové faktory a karcinom prsu Estrogeny - hrají roli v proliferaci duktálního epitelu, ale i vývoji a růstu karcinomu prsu. Vliv kastrace znám od r. 1896 (Beatson), resp.Schinzinger 1983. Antiestrogeny- od r.1949, klinicky tamoxifen 1969, standardně od 1971 Estrogenový receptor (ER) - stanovení v nádorové tkáni 1967- adjuvantní hormonální terapie karcinomu prsu Estrogen má v onkogenezi Ca prsu postavení promotoru.

Struktura hormonálního receptoru E receptor alfa, beta- 1996 (rozdíly ve vazebné afinitě a tkáňová variabilita v zastoupení) aktivační funkce AF 1 a AF 2 ( př. Tamoxifen inhibuje pouze AF 2, neovlivňuje AF 1, čisté antiestrogeny inhibují obě funkce) mutace estrogenového receptoru - obecně vede k neschopnosti receptoru vázat estrogen (E-) nebo nedochází k vazně komplexu hormon-receptor na DNA (E+) u nádorů léčených hormonálně dochází k rozvoji estrogenové resistence

Lokální tvorba estrogenů v prsu Aromatizace androstednionu a testosteronu na estradiol v perifeních tkáních (tuková tkáň) nezávisle na gonadotropní stimulaci 50-60 % karcinomů prsu vykazuje vyšší aromatázovou aktivitu než periferie Aromatizace androstendionu a testosteronu a aromatázová aktivita (lokální konverze) v prsu katalyzována cytochromem P450, produktu genu CYP19 (parakrinní stimulace). Buňky nádoru prsu navíc produkují řadu růstových faktorů a cytokinů (TGF alfa a beta, EGF, IGF 1, IGF 2, inhibiny, PDGF, FGF ), ale i makrofágů a lymfocytů (pokus o inhibici nádorového růstu).

Progesteronový receptor Indukován estrogeny, které zvyšují v prsu jeho koncentraci prokázán v r. 1976 ve tkáni karcinomu prsu tkáňová variabilita v zastoupení forma A a B účinek a vztah ke kancerogenezi dosud nejasný

Odpověď na hormonální terapii 60-80% nádorů obsahuje HR+, jen polovina reaguje na hormonální léčbu (funkčnost receptorů, varianty a mutace receptorů, účinnost mechanismů mimoreceptorových) 75 % u nádorů ER+/PR+ 27 % ER+/PR- 46 % ER-/PR+ 11 % ER-/PR-

Indikace (timing) hormonoterapie Neodajuvantní Adjuvantní Paliativní (u generalizace) Aplikace dlouhodobá

Rozdělení typů hormonoterapie 1.Ablační – kastrace chirurgická - radiační - medikamentózní (LHRH agonisté, antagonisté) 2.kompetitivní – antiestrogeny 3.inhibiční – inhibitory aromatázy (steroidní, nesteroidní) 4.aditivní – gestageny Androgeny, estrogeny

I.linie – zlatý standard Tamoxifen od r. 1971 u ER+ a PR+ nádorů v adjuvanci u postmenopauzálních žen po dobu 5 let Snížení rizika vzniku Ca kontralaterálního prsu o 50 % Snížení 10-leté mortality o 25 % - nízká cena

Tamoxifen (tamoxifen citras) První klinicky dostupný SERM (vyvinutý v r.1966, používaný od r.1978) Syntetický nesteroidní antiestrogen Smíšený agonista a antagonista Mechanismus účinku : antiestrogenní aktivita probíhá kompeticí s estrogenem na vazebném místě ER (antagonista)

Indikace Tamoxifenu Endokrinní terapie 1.linie u pacientek v postmenopauze s Ca mammae ER+ (adjuvantní i neoadjuvantní) Endokrinní terapie u pacientek s Ca endometria Anovulační sterilita s normoprolaktinemií Mastodynie Chemoprevence Dávkování – 20 mg /denně p.o. Doporučená doba aplikace 5 let.

Cíle užití Tamoxifenu v onkologii Redukce rizika recidivy Ca mammae (o 47%) Redukce mortality (o 25%) Redukce výskytu karcinomu v kontralaterálním prsu (o 47%) Redukce kostní demineralizace x Nádory mohou vyvinout resistenci na tamoxifen (HER 2/neu) Liší se účinky tamoxifenu u nádorů s rozdílným fenotypem

Účinky na prsní tkáň Váže ER receptor Indukuje apoptózu Antiangiogenetické účinky Cytostatické účinky Snižuje sekreci stimulačních faktorů (TGF-alfa, IGF II, PDGF) Zvyšuje sekreci inhibičních faktorů (TGF-beta) Inhibuje MDR (multi-drug resistence) Sérová hodnota nekoreluje s antitumorózní odpovědí

Kontraindikace Tamoxifenu Tromboembolické komplikace Patologie endometria Rizikové faktory – velké operační zákroky, křečové žíly, obezita, věk nad 40 let, kouření, trombofilie, omezení hybnosti, úrazy, hypertenze

Tamoxifen jako agonista Snižuje hladinu cholesterolu v krvi Kostru chrání před osteoporózou Vliv na endometrium

Indikace k biopsii endometria – UZ obraz Charakteristiky : dvojí tloušťka sliznice nad 5 mm Homogenita/nehomogenita Polypózní sliznice Cystičnost sliznice Ohraničení proti myometriu Doppler.obraz

Nepříznivé účinky Tamoxifenu Vasomotorické (návaly horka, pocení) Deprese Změny hmotnosti Hluboké flebotrombózy, embolie Oční komplikace Vaginální změny (atrofická vaginitis) Gynekologické krvácení Hyperplasie endometria Karcinogenita (Ca endometria)

Patologie reprodukčního systému - vliv Tamoxifenu Závisí na kumulativní dávce X další dispoziční faktory (obezita, počet a funkčnost ER v tkáni, další receptory, genetické předpoklady aj.) Symptomatické Asymptomatické

Patologie reprodukčních orgánů – vliv Tamoxifenu Symptomatické : krvácení špinění exacerbace endometriózy Asymptomatické : UZ šíře endometria cervikální, endometriální polypy hyperplazie endometria endometriální karcinom děložní sarkom zvětšení myomů ovariální cysty

Příklady obrazů endometria – vliv Tamoxifenu (z databáze)

V rámci diagnostiky Ca mammae Vždy gynekologické vyšetření vč. vaginální UZ (dělohy, vč.endometria a adnex) Při suspektním nálezu gynekologický výkon (curr., hysteroskopie, případně kastrační operace) v jedné narkóze při plánované operačním terapeutickém výkonu pro Ca mammae

Algoritmus dispenzarizace Asymptomatické - suspektní UZ – elevace výšky sliznice (nad 5, resp.8 mm): biopsie endometria (hysteroskopie, curretage) – malignita, atypie, příp.sdružená indikace operační řešení (min.HY,AE) benigní histologie

Algoritmus dispenzarizace pacientek s Tamoxifenem (a dělohou) Symptomatické - vždy biopsie endometria Při benigním histologickém nálezu: a) pokračovat v TAM s rizikem b) změna hormonálního preparátu Při malignitě adekvátní léčba (operace)

Algoritmus dispenzarizace Benigní histologie – pokračuje v TAM, kontrolní UZ za 3-6 měsíců Změna za jiný preparát (IA), kontrolní UZ za 3-6 měsíců V případě recidivující patologie a opakovaných výkonech zvážit preventivní operační řešení (HY c. AE), alternativa ablace endometria nebo pokus o aplikaci IUD (Mirena) Vše záleží na posouzení individuální míry rizika

Otázky a diskrepance Není závazný algoritmus dispenzarizace pacientek léčených tamoxifenem z hlediska patologie endometria Relativně četné vedlejší nežádoucí účinky tamoxifenu (změna hormonálního preparátu) Relativně nízký počet Ca endometrii (dodržení indikací, délky aplikace x role jiných onkogenních faktorů)

Další otázky Nekoreluje UZ obraz s obrazem hysteroskopickým a předpokládanou histologií (velké množství falešně UZ suspektních obrazů) Při histologické negativitě návrat k tamoxifenu či přechod na preparát další linie (IA) ?

Další otázky Ekonomická stránka ? Ve studiích ERBSTCG, ATAC, ITA ,TEAM, BIG 1-98 a další lepší výsledky IA. Nebo pokračovat v TAM a riskovat stimulační vliv a další biopsii ? Kolikrát ? Změkčit UZ kriteria ? Zpřesnění diagnostiky další neinvazivní metodou ? Zvážit individuální míru rizika a přínos hormonálních preparátů TAM a IA (genová analýza pomocí microarray)

II.linie Inhibitory aromatázy - u postmenopauzálních žen ER+ a/nebo PR+ - při nesnášenlivosti, kontraindikaci, selhání tamoxifenu - switch adjuvance ( Tam 2-3 roky, pak IA do 5 let) - prodloužená adjuvance (Tam 5 let , pak IA 5 let)

Inhibitory aromatázy Anastrozol (Arimidex) Exemestan (Aromasin) Letrozol (Femara) Fulvestrant (Faslodex) Stejná skupina, ale rozdílné preparáty, jiná data ze studií, nelze přenášet a vzájemně zaměňovat, indikace závisí na lékaři, míře rizika a typu vedlejších účinků, resp. výsledcích klinických multicentrických studií.

Studie s IA ATAC (Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination Trial) BIG 1-98 (letrozol x tamoxifen) ITA (tamoxifen x Arimidex) IES (Intergroup Exemestan Study) MA-17 (prodloužená adjuvance tam 5 lez ---letrozol 5 let) Meta analýzy (EBCTCG- Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group)

Souhrnné cíle studií Primární cíle rekurence(lokální, regionální, vzdálené) Ca kontralaterální strany Jiné malignity Sekundární cíle OS (overall survival) SDFS (systemic disease free survival) Úmrtí bezpečnost

Souhrnné výsledky studií (Tam x IA) Signifikantně účinnější- delší OS, snížení rizika rekurencí (Arimidex) lokálních, kontralaterálního prsu (Aromasin), malignit jiného původu Snížení rizika vzdálených metastáz (Femara) Signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků (tromboembolie), lepší tolerance Není signifikantní zvýšení počtu fraktur (Aromasin) Účinnost i po selhání IA (Faslodex) a u tam-resistentních viscerálních metastáz Bezpečnost v prodloužené adjuvanci (Femara) Vyšší cena

Chemoprevence karcinomu prsu Vyhýbání se či odstranění příčiny, která nemoc vyvolává Primární prevence (modifikace apoptózy, genová terapie či zabránění mutací) nemožná Příčina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná, v 70 % případů neexistují ani tzv. rizikové faktory Sekundární prevence (časná diagnostika, samovyšetřování, screening, dispenzarizace rizikových skupin)

Chemoprevence karcinomu prsu Antiestrogeny (tamoxifen) SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen, idoxifen) agonisté (antagonisté) gonadoliberinů inhibitory aromatázy vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin A,E,C,D) selen STEARs (tibolon) ?

Analoga, antagonisté gonadoliberinů Goserelin (Zoladex) - aplikace u premenopauzálních žen s ER+ tumory

HRT Vzestupná incidence karcinomu prsu v postmenopauze x hormonální klid ? Nebyl prokázán genotoxický vliv ovariálních estrogenů Genotoxické některé produkty metabolismu estrogenů a xenoestrogeny Lokální steroidegeneza v prsu

HRT Estrogeny i progestiny --- receptorové a mimoreceptorové účinky Mitogenní efekt ---uspíšení růstu latentních klonů nádorů prsu Rizikový faktor (promotor), nikoli iniciátor (karcinogen) maligní transformace Klinické zkušenosti odlišné od experimentálních Prům.délka vývoje nádoru prsu od první mutace do preklinické (diagnostikovatelné) fáze 5-7 let

HRT Tamoxifen – slabá estrogenní aktivita Tibolon (Livial, Ladybon) - studie LIBERATE - nestandardní terapie x zvážit riziko relapsu versus snížení kvality života a riziko komplikací fraktur, podávat jen po nezbytně nutnou dobu Konvenční HRT, ERT kontraindikovaná u žen s premalignitou, malignitou.

Závěr Ca prsu – civilizační choroba (western life style) Epidemiologie (incidence, prevalence mortalita) Problém medicínský, etický, společenský, ekonomický Přístup multimodální k prevenci, diagnostice i terapii

Děkuji za pozornost