Farmakoterapie nádorové bolesti D.Vondráčková Subkatedra algeziologie IPVZ

Prevalence bolesti u pacientů s rakovinou Přehled situace za 40 let (1966 – 2005) Metaanalýza 54 studií více než 6 000 pacientů > než 33% středně silná a silná bolest Prevalence bolesti: 33% po léčení kurativním 59% během protinádorové léčby 64% s pokročilým onemocněním, metastázami preterminální a terminální stavy 53% všechna stadia onemocnění Navzdory WHO doporučení nádorová bolest velkým problémem (Annals of oncology, 2007)

Zvýšení prahu bolesti Tolerance bolesti – maximální úroveň bolesti, která může být tolerovaná spíše než percepční práh Ovlivnění mnoha faktory Sociální podpora Aktivity Zlepšení nálady včetně naděje na nepřítomnost bolesti Adekvátní spánek Není pravděpodobné, že pacienti s depresí, sociálně izolovaní, nudící se, se špatným spánkem se vyrovnají s bolestí Zhodnotit a plánovat potřeby pomoci a adaptace k redukci bolestivé situace

Přerušení bolestivé dráhy Pacienti, kteří nereagují na farmakologickou léčbu Bolest v distribuci nervového kořene Blokády okálními anestetiky a steroidy Neuroablace: fenol, alkohol, kryoablace, RF,

Strategie léčby Volba analgetika Způsob podání Dávkování Časování Záchranná medikace Koanalgetika – antidepresiva , antiepileptika Adjuvantní léčba

Kriteria výběru farmakoterapie Patofyziologie Klinické příznaky Celkový stav pacienta Současná léčba - komorbidit Současná léčba bolesti Anamnestické údaje Léková tolerance - complience

Patofyziologické dělení Nociceptivní somatická viscerální Neuropatická centrální periferní Smíšená

WHO analgetický žebříček 90% WHO žebříček +Adjuvancia 10% invazivní postupy Není rigidní protokol 5 základních pravidel: Perorálně Podle hodin Podle žebříčku Individualizace Pozornost pro detail Pacient nemá adekvátní odpověď na základní stupeň - Indikovaný stupeň III INTERVENČNÍ LÉČBA Silné opioidy Slabé opioidy Neopioidní analgetika

Komplexní léčba Koanalegtika – antidepresiva, antiepileptika Další adjuvancia – kortikoidy, antiemetika, laxativa Intervenční techniky Nefarmakologické techniky Neuropatická bolest Kostní bolest Komplexní multimodální terapie

NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA Rychle působící Záchranná medikace Nepodávat dlouhodobě Metamizol Metamizol – pitofenon - fenpiverin Paracetamol NSA

Slabé opioidy Tramadol DHC – jen SR Kodein Kombinované léky: Paracetamol – kodein Tramadol – paracetamol Paracetamol – kofein – kodein Paracetamol – kofein

Silné opioidy SR – perorální Oxycodon – morfin – somatická a neuropatická bolest Hydromorfon - viscerání bolest Transdermální: Buprenorfin – senioři, renální insuf. neuropatická bolest Fentanyl – somatická, viscerální bolest, senioři Transmukózní - průlomová bolest

Užití žebříčku I. Stupeň ke všem stupňům žebříčku Survey 143 jednotek paliativní péče v 21 zemích (EAPC) – 3030 pacientů s malignitou: 26% NSAID, 23% paracetamol 8% kodein, 8% tramadol, dextropropoxyfen 5%, DHC 2%, 40% morfin p.o. 10% parenter., 14% TD fentanyl, 4% oxykodon, 2% methadon, 1% hydromorfon Současná doporučení pro opioidy dle EAPC. Všechny opioidy: morfin, oxykodon, fentanyl, buprenorfin – podobná účinnost Management vedlejších účinků

Kognitivní funkce Opioidy s pomalým uvolňováním lepší complience Transdermální - méně komplikací, obsluha, problémy s polykáním, demence, spolupráce Opioidy relativně málo ovlivní kognitivní funkce, pokud je dávka stabilizovaná, cave změny U seniorů dávky nižší až poloviční – riziko zlomenin (závratě) –nejčastěji po oxycontinu a fentanylu méně často po buprenorfinu (Vestergaard 2006)

Respirační deprese (RD) Cestou mí receptorů – plný agonista – přímý vztah k dávce RD vzácná při pomalé titraci, Riziko: u velmi starých, plicní choroby - bronchitis, RS, Morfin, oxycodon, fentanyl – RD závisí na dávce Buprenorfin – dobře definovanovaný stropový efekt pro RD, D.fr. vzácně klesá po 10/min Vliv vnitřní aktivity menší než je nutný pro RD? “Depresory” CNS – benzodiazepiny, fenothiazin deriváty, alkohol -  riziko úplné apnoe !!! Bolest chrání před RD Dahan, 2005, Regnard 2003, Dahan 2005, Walsh 1994, Dahan 2004, Ward 2004)

Shrnutí Obecně strach indikovat opioidy u seniorů Opioidy jsou účinné u neuropatické bolesti – ale jsou rozdíly mezi opioidy v účinnosti Opioidy jsou účinné u nádorové i nenádorové bolesti Výběr a dávku opioidu ovlivňuje funkce jater, ledvin u všech opioidů kromě buprenorfinu a hydromorfonu Polymedikace - interakce

Neuropatická bolest 20% všech nádorových bolestí až u 40% pacientů Delší doba k dosažení uspokojivé úlevy od bolesti Antidepresiva, antiepileptika TCA – amitriptylin Antiepileptika: gabapentin, pregabalin Úleva asi pro 1/3 pacientů Častěji somnolence, závratě Nutná pečlivá titrace

Kostní bolest Častěji incidentální bolest Titrace, užití WHO žebříčku – opioidy, antiepiletika, kortikoidy Radioterapie Bisfosfonáty Prevence zlomenin Prevence útlaku míchy Rychle účinné opioidy Průlomová bolest

Typická epizoda průlomové bolesti Bazální léčba opioidy Chronický bolestivý syndrom, relativně dobře kontrolovaný analgetickou léčbou. Typická epizoda průlomové bolesti Rychlý nástup Doba do maximální intenzity bolesti: 3-5 minut Krátké trvání Průměrná délka trvání epizody: ~30 minut Četnost denní frekvence: 4 epizody Portenoy RK, et al. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain. 1999;81(1-2):129-34. 2. Gomez-Batiste X, et al. Breakthrough cancer pain: prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symptom Manage. 2002;24(1):45-52. 3. Portenoy RK, et al. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain. 1990;41(3):273-81.

Zvýšení medikace podle hodin – Intenzita bolesti Podle hodin Průlomová bolest Čas

Nové možnosti léčení průlomové bolesti Charakteristika PB Současné možnosti léčení: morfin , NSA, tramadol ??? – inj. Nové možnosti TM fentanyl: Orální nazální

Morfin s okamžitým uvolněním (IR) pro PB Nástup analgetického účinku morfinu: 30-40 minut1 (epizoda již většinou odezněla) Dlouhé trvání účinku (~4 hodiny)1 zvyšuje riziko nežádoucích účinků P.O. podání léků obtížné u pacientů s obtížným polykáním Základní analgetická léčba Nástup účinku p.o. morfinu Typická epizoda průlomové bolesti Nástup účinku p.o. morfinu 1. Bennett D, et al. Consensus panel recommendations for the assessment and management of breakthrough pain. Part 2: management. P&T 2005; 30:354-61.

PB a možnosti léčby (Morfin IR = Sevredol) Fentanyl transmukosální : Intranazální - Instanyl® Sublinguální - Lunaldin® Bukální - Effentora® Vondráčková, Bolest 2009 ;153-160 Mercadante Cancer 2002;94: 832-9

Sublinguální aplikace Rychlé rozpuštění pod jazykem Efekt do 15 min. Nutné vlhké sliznice Snadná aplikace Efekt Ø 2hod. Nezatěžuje GIT, obejde první průchod

Bukální aplikace OraVescent® Lék je uvolňován z tablety oxidem uhličitým po jeho kontaktu se slinami. Redukce bolesti po 10min (Zeppetella G., 2003;). Změna pH - urychlení absorpce fentanylu Zvýšení lipofility Zvýšená produkce slin – vedlejší efekt

Fentanyl - nazální aplikace Sliznice : propustná pro lipofilní látky hustě prokrvená velká perfuze Fila olfactoria přímý průchod do CNS Dale et al. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: 759–770