Dědičné nádory prsu BRCA a non-BRCA Puchmajerová Alena Ústav biologie a lékařské genetiky LF2 UK a FN v Motole alena.puchmajerova@lfmotol.cuni.cz Praha 26.3.2011 Podpořeno VZ FNM 00064203

Ca prsu BRCA a non-BRCA Riziko ca prsu v ČR: 6-7%

Etiologie ca prsu

Familiární ca prsu-etiologie Významný modifikující faktor rizika ca prsu u BRCA pozitivních je radiace

Radiace a ca prsu Významný modifikující efekt u BRCA pozitivních Čím vyšší je kombinovaná dávka, tím vyšší je riziko Čím nižší je věk expozice, tím je vyšší riziko -největší riziko při expozici v mladém věku -při expozici nad 50 let je riziko minimální

Geny odpovědné za ca prsu Syndrom Nádorová onemocnění BRCA1 HBOC Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty BRCA2 Karcinom prsu, ovaria, kolorekta, prostaty, žluč.cest, žaludku, slinivky, melanom TP53 LFS Sarkomy, hematologické malignity, karcinom prsu, nádory nadledvin, tumory CNS (chorioidálního plexu) ATM AT Hematologické malignity, karcinom prsu STK11 PJS Karcinom prsu, kolorektální karcinom, karcinom pankreatu, karcinom žaludku, pigmentace na rtech CDH1 HDGC Difusní ca žaludku, ca colon, lobulární ca prsu PTEN CS Karcinomy štítné žlázy (ne medulární), karcinom prsu, další karcinom (plic, GIT), hamartomy kůže CHEK2 Nízko penetrující gen, zvyšuje riziko ca prsu 2-4x, vyšší riziko ca štítné žlázy, plic, ovaria, prostaty, mozku, osteosarkomy

HBOC Etiologie: -geny BRCA1 a BRCA2 -gen BRCAX → RAD51C?? –nově objevený gen u rodin s ca prsu a ovaria, BRCA negativních. Patogenní mutace nalezena u 1.3% německých rodin s ca prsu a/nebo ovaria. Věk výskytu ca prsu a ovaria je nižší než u BRCA pozitivních. Histopatologické rysy jsou podobné jako u BRCA2 podmíněných ca prsu

Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA1 Ca prsu do 40 let 19% Ca prsu do 70 let až 85% Metachronní ca prsu 37-52% Ca ovarií 26-80% Maligní melanom RR=2.58 Kolorektální ca RR=4.11 Ca prostaty RR=3.33

Rizika ca u nosiče/ky mutace genu BRCA2 Ca prsu 50-90% Ca ovarií 27% Ca žlučníku a žl. cest RR=4.97 Ca pankreatu RR=3.51 Ca žaludku RR=2.59 Ca prostaty RR=4.65 Maligní melanom RR=2.58 Kolorektální ca RR=4.11 Ca prsu u muže 6%

HBOC -histopatologie Ca prsu u nosiček mutací BRCA genů je odlišný od non-BRCA familiárních ca prsu BRCA1 karcinomy většinou: nezralé, high grade, vysoce proliferativní, Triple negativní (ER-, PR-, HER2-) u 65-80% ca (jen u 10% ca bez BRCA), s expresí bazálních markerů jako je bazální keratin (známka horší prognosy), P-cadherin, epidermální growth factor receptor, často prokázána p53 mutace. Medulární ca prsu -10% BRCA1+, -1-2% ostatních ca prsu BRCA2 karcinomy jen sporadicky nezralé, spíše ER+, PR+ BRCA1 a BRCA2 karcinomy, málokdy exprese HER2 Studie ukazují, že že dědičné karcinomy s negativitou BRCA1/2 jsou heterogenní, fenotypově podobné BRCA2 tumorům Asociace lobulárního karcinomu prsu s CDH1 germinální mutací Patologické a molekulární vlastnosti dědičných ca prsu mohou napomoci specifické léčbě a ovlivňují proces mutačního screeningu

Kriteria výběru a management v rodinách s vysokým rizikem ca prsu a/nebo ovaria Mutační screening genů BRCA1/2 má význam, pokud pravděpodobnost záchytu mutace je větší než 20%. Různé metody výpočtu této pravděpodobnosti (Manchester skorovací systém, počítačové programy jako jsou BRCAPRO, Tyrer-Cusick, BRODICEA Různé metody pro výpočet rizika ca prsu v rodinách s ca prsu, manuální Clausovy tabulky, různé počítačové programy (viz. výše) Další –individuální kriteria –medulární ca prsu, tripple negativita ca prsu

Indikace k vyšetření BRCA genů -familiární formy -alespoň 3 přímí příbuzní (včetně probanda) s diagnosou karcinomu prsu a/ nebo ovaria (bilaterální karcinom je brán jako dva nádory), bez ohledu na věk -2 příbuzní (včetně probanda) prvního stupně (nebo druhého stupně paternálně) s karcinomem prsu a/ nebo ovaria, z nichž alespoň jeden byl dg. pod 50 let věku

Indikace k vyšetření BRCA genů -sporadické formy -pacientka s bilaterálnim ca prsu nebo ovaria s první diagnozou pod 50 let věku nebo pacientka s ca prsu a ovaria v jakémkoliv věku -sporadický výskyt unilaterálního karcinomu prsu nebo ovaria ve věku pod 35 let -muž s karcinomem prsu -medulární a atypický medulární karcinom prsu (dle laboratoře, vhodné do 50 let) -karcinom prsu s negativitou estrogenových a progesteronových receptorů a HER2 –tzv. tripple negativní (dle labor. vhodné do 50 let)

Indikace k vyšetření BRCA genů -Testováni je indikováno genetikem po genetickém poradenství a podepsání informovaného souhlasu. -Prediktivní vyšetření je indikováno po dosažení plnoletosti. -Prenatálni diagnostika není indikována. -Preimplantační diagnostika není prozatím rutinně prováděna -je však možná CAVE! Hormonální stimulace při IVF

HBOC T.J. +65 ca žaludku +69 ca prostaty +27 ca plic +43 ca ovaria +44 ca prsu a ovarií BRCA1+ *1984 BRCA1+

HBOC J.P. +69 let ca plic *1953, ca prsu v 53 letech BRCA1+ *1943, ca ovaria v 54 letech *1948, ca moč.měch. * 1977 BRCA1+ * 1978 BRCA1+

Schéma sledování zdravých žen-nosiček mutací genů BRCA1/2 Vyšetření Od věku Frekvence Samovyšetřování prsů 21 1x měsíčně Klinické vyšetření prsů 1x za 6 měsíců UZ prsů Mamografie 30-40 1x za rok MRI prsů UZ břicha+TVUZ Ca mar. CA 125, CEA, CA 15.3 1x za 6-12 měs. Hemokult 40 Kolonoskopie 45 1x za 3 roky Kožní vyšetření Zvážení preventivní adnexektomie a mastektomie

Schéma sledování zdravých mužů-nosičů mutací genů BRCA1/2 Vyšetření Od věku Frekvence Samovyšetření prsů 20 1x měsíčně Hemokult 40 1x ročně CEA,CA 19.9, PSA, vPSA 45 Kolonoskopie 1x za 3-5 let Vyšetření per rektum UZ břicha Kožní vyšetření 21

Li-Fraumeni syndrom Hereditární predispozice k onemocnění širokým spektrem nádorů Gen odpovědný za LFS –tumor-supresorový gen TP53

Li-Fraumeni syndrom Nádory typické pro LFS: -sarkomy (měkkých tkání, kostí) -nádory prsu (časný nástup) -nádory mozku -leukémie U dětí: -adrenokortikální nádory -rhabdomyosarkomy -nádory chorioidálního plexu

Li-Fraumeni –indikační kriteria pro testování TP53 LFS-sy Li-Fraumeni (nález mutace 70%) proband: sarkom (pod 45 let) příb. 1. st: nádor (pod 45 let) příb. 1. nebo 2.st nádor (pod 45 let) nebo sarkom kdykoliv LFL-sy Li-Fraumeni-like (nález mutace 20-25%) proband: dětský nádor,sarkom,n.mozku,ADC tu (pod 45 let) příb. 1. nebo 2.st: sarkom,n.prsu,n.mozku,ADC tu, leukemie kdykoliv příb. 1. nebo 2.st: nádor (pod 60 let)

Rodokmen LFS č.1 +60 let, ca? 4 2 3 +41 let ca jícnu 2x CRC 40-50 let +39 let, ca plic Ca prsu ve 26 letech, TP53+ +6 měs., ca choriod. plexu, TP53+ +4 roky adrenokortikální ca, TP53+ +ca? 14 let

Rodokmen LFS č.2 +28 let, ca prsu +69 let meningeom +40 let, ca ovaria *1972, zdráv, TP53+ Ve 2.5 letech ca nadledvin, TP53+

Dispenzarizace osob s prokázanou mutací genu TP53 Celkové vyšetření, KO, TK, vyš. moče Fyzikální vyšetření, UZ břicha Kompletní neurologické vyšetření Vyšetření stolice na OK U žen sledování prsou a gynekologické vyšetření jako u BRCA+ U mužů vyšetření varlat Prediktivní vyšetření lze již v dětském věku, prenatální vyšetření či preimplantační dg. jsou možné

Peutz-Jeghers syndrom Vzácný AD dědičný syndrom hereditární nádorové predispozice Incidence: 1 ze 120 000 Etiologie: mutace genu STK11

Peutz-Jeghers syndrom -klinický obraz mukokutánní pigmentace -periorálně, bukální sliznice, -tmavě hnědé nebo modré hamartomatozní polypy GIT vysoké riziko malignity: -kumulativní riziko ca do 70 let 81% -kumulativní riziko ca GIT 66% -riziko ca prsu u žen do 60 let 32% -gonadální tumory -ženy ca ovarií a vejcovodů, děložní hrdlo -muži ca varlat ze Sertoliho buněk

Peutz-Jeghers syndrom -doporučení pro pacienty Ženy: od puberty samovyšetřování prsou 1x měsíčně, od 20 let pravidelné vyšetřování prsou klinikem, UZ 1x ročně, od 35 let mamografie 1x za 2 roky od dospělosti pravidelné gynekologické vyšetření 1x za 6-12 měsíců, od 20 let včetně UZ malé pánve a cervikální cytologie 1x ročně zvážit po ukončení reprodukce i preventivní hysterektomii a adnexektomii Muži: Od 10 let 1x ročně vyšetření varlat Obě pohlaví –sledování GIT

Cowden syndrom Klinický obraz: hamartomatozní polypy v dutině ústní, GIT verukozní kožní léze na obličeji a končetinách fibroadenomy prsu makrocefalie vysoké riziko ca Etiologie: mutace v PTEN genu

Cowden syndrom Riziko ca: prsu 25-50%, prům. okolo 40 let, multifokální a bilaterální ca ᛏriziko ca prsu u mužů štítné žlázy 10% endometria 5-10%

Hereditární difusní ca žaludku (HDGC) AD dědičná nádorová predispozice k difusnímu karcinomu žaludku Etiologie: mutace CDH1 genu riziko ca žaludku muži 67% -ženy 83%, vyšší riziko CRC lobulární ca prsu u žen –riziko 39%

Schéma a význam klinicko-genetického vyšetření Primární záchyt specialistou Klinicko-genetické vyšetření familiární výskyt hereditární forma molekulárně-genetické vyšetření rizika pro příbuzné, (doporučení preventivního sledování) germinální mutace prokázána neprokázána prediktivní testování osob v riziku preventivní sledování

HBOC -2004 +40 let ca ovarií 59 let ca ovaria 40 let gyn.ca, +63 let +42 let ca prsu 43 let ca ovaria BRCA1+ +36 let ca prsu

HBOC -2010 +40 let ca ovarií 59 let ca ovaria +63 let 40 let gyn.ca, +42 let ca prsu 43 let ca ovaria BRCA1+ BRCA1+ 43 let ca prsu +36 let ca prsu BRCA1+ 27 let ca prsu BRCA1+ BRCA1-

Děkuji za pozornost