Novinky v léčbě Parkinsonovy nemoci Martin Bareš I.neurologická klinika FN u sv. Anny Brno Centrum pro abnormní pohyby a parkinsonismus Brno

A) Definice a cíle léčby Definice Parkinsonovy nemoci Parkinsonova nemoc (PN) je chronické progresivní onemocnění nervové soustavy. Vzniká na podkladu degenerativního zániku neuronů v pars compacta substantiae nigrae a v dalších jádrech kmene mozkového, v jehož důsledku dochází k nedostatku dopaminu a jiných neuromediátorů v bazálních gangliích mozku.

1. Definice Parkinsonovy nemoci PN se projevuje charakteristickou poruchou hybnosti, extrapyramidovým hypokineticko-rigidním (parkinsonským) syndromem skládajícím se z hypokineze, rigidity, klidového třesu a posturálních poruch. S progresí onemocnění mohou jako jeho další projevy vznikat poruchy vegetativní, sensorické, afektivní a kognitivní.

Pozdní stadium Parkinsonovy nemoci (převzato z Růžička et al., 2001) začátek neuronální degenerace nástup příznaků léčba obsah DA práh symptomů tíže PN kompensace bez L-DOPA (~1 r.) presymptomatická fáze PN (~4 r.) hybné komplikace (~5 r.) kompensace L-DOPA („honeymoon period“) (~5 r.) fáze nediag. příznaků (~2 r.) kognitivní a vegetativní dysfunkce

2. Cíle léčby Parkinsonovy nemoci Ideálním cílem léčby je onemocnění vyléčit (kauzální léčba) či alespoň zastavit nebo zpomalit přirozenou progresi nemoci (neuroprotektivní, neurorestorativní terapie). Takovéto postupy nejsou v současnosti u PN k dispozici.

2. Cíle léčby Parkinsonovy nemoci Proto je primárním cílem léčby PN co nejvýrazněji zmírňovat příznaky onemocnění (symptomatická terapie). Zároveň by léčba měla minimalizovat vedlejší účinky terapie, zejména pak tzv. pozdní hybné komplikace (motorické fluktuace a dyskineze), vznikající na terénu dopaminergní denervace a nefyziologické kolísavé farmakologické stimulace. Sekundárním cílem léčby je tlumit motorické komplikace a případné non-motorické projevy PN.

B) Přehled léčebných metod 1. Farmakoterapie Do přehledu jsou zařazena farmaka, jejichž účinnost v léčbě PN byla ověřována klinickými studiemi, výsledky kterých byly hodnoceny z hlediska medicíny založené na důkazech. Levodopa (standardní forma) Levodopa (se zpomaleným uvolňováním) Agonisté dopaminu Inhibitory katechol-O-metyltransferázy (COMT) Antagonisté glutamátových receptorů Inhibitory monoaminooxidázy typu B (MAO-B) Anticholinergika

L-DOPA v terapii PN Nejúčinnější lék v léčbě parkinsonských příznaků L-3,4-dihydroxyfenylalanin Používána od konce 60.-tých let Relativně rychlý nástup účinku Dobře tolerována, pokud nasazována pomalu a v menších dávkách Podávat současně s inhibitorem dopa-dekarboxylázy, benserazidem (Madopar®) nebo karbidopou (Nakom, Isicom, Sinemet). a inhibitorem COMT (Stalevo®, Comtan®)

COMT inhibitory COMT inhibice zpomaluje eliminaci levodopy, což vede ke zvýšení účinku levodopy (jak farmakokinetickému tak i klinickému) a její biologické dostupnosti Entakapon (Comtan®) má farmakokinetický profil velmi podobný levodopě Entakapon je potentní, selektivní a reverzibilní, na periferii aktivní COMT inhibitor Tolcapon (Tasmar®) – centrální a periferní účinek

Dopaminergní agonisté přímá stimulace receptorů striata velmi účinná skupina léků (hned po L-DOPA) pozdních komplikací terapie L-DOPA (dyskines) výhodné podávání dopaminergních agonistů s dlouhým poločasem působí delší, více fyziologickou stimulaci receptorů na striatální úrovni- kontinuální dopaminergní stimulace Bromokriptin, pergolid (Permax®), pramipexol (Mirapexin®), ropinirol (Requip®, Modutab®), bromocriptin (Medocriptine, Parlodel, Serocryptin), dihydroergokriptin (Almirid), cabergolin (Cabaser, Dostinex), tergurid (Mysalfon), piribedil (Trivastal), rotigotin (Neupro)

Antagonisté NMDA receptorů Teorie glutamátergní převahy adamantanové sloučeniny působící jako antagonisté NMDA receptorů. Teorie: NMDA receptory leží ve striátu v těsné blízkosti dopaminových receptorů třídy D2, a že jejich ovlivněním může dojít k modulačnímu účinku na D2 receptorech. amantadin sulfát (PK-Merz®) amantadin hydrochlorid (Viregyt K)

MAO-B inhibitory Potenciálně neuroprotektivní léčba: Teorie oxidativního stresu a následné tvorby volných radikálů v mozkové tkáni vlivem působení monoaminooxidázy B (MAO-B). „Ochrana“ neuronů - inhibitor MAO-B, selegilin. Selegilin se metabolizuje na amfetamin a metafetamin: při náhlém vysazení může dojít k rozvoji abstinenčních příznaků. Tyraminový efekt Jumex, Apo-Seleg, Cognitiv Rasagilin- Azilect®

Anticholinergika Symptomatická léčba Účinek: potlačení aktivity acetylcholinu v nerovnovážném systému transmiterů v CNS. Anticholinergní terapie byla první účinnou léčbou Parkinsonovy nemoci. Biperiden (Akineton) Benztropin (Apo-benztropin) Procyklidin Trihexphenidyl Orfenadrin Dnes se od jejich podávání upouští

2. Neurochirurgická léčba V současnosti je pouze předmětem léčebných doporučení pro pozdní komplikovaná stádia PN.

3. Ostatní postupy Z klinické zkušenosti a z řady odborných sdělení vyplývá význam podpůrných non-medikamentozních léčebných postupů u PN (cvičení, fyzioterapie a cílená rehabilitace, logopedická terapie poruch řeči a polykání, senzorická stimulace a mechanické pomůcky pro ovlivňování poruch chůze, apod.). Pro většinu těchto postupů však chybí studie umožňující zhodnotit jejich účinnost podle zásad medicíny založené na důkazech.

Duodopa Nově se jeví slibným intrajejunální podávání L-DOPA ve formě gelu (Duodopa). vyžaduje zavedení PEG (perkutánní gastrostomie) Přednosti: Nastavení vyrovnanější plasmatické hladiny L-DOPA Obchází GIT Nevýhody: Vysoká cena Invazivní postup

Indikace apomorfinových pump chronické subkutánní podávání agonisty dopaminových receptorů Apo-Go, inj. (apomorfin hydrochlorid) pumpou u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí (PN). Terapie ovlivňuje základní příznaky PN a motorické komplikace vyvolané farmakoterapií (pozdní hybné komplikace). při výrazném funkčním omezení pacienta a při vyčerpání jiných možností medikamentózní terapie. ultimum refugium terapie u pacientů, kteří nejsou indikováni k DBS (viz kandidáti DBS níže). Lze indikovat i u pacientů s poruchou vstřebávání perorálních dopaminergních přípravků. Lisurid- Lisparin®

Ropinirol tbl s prodlouženým uvolňováním Výhody Podávání 1x denně Dávkovací rozpětí do 24mg/den Rychlá a snadná titrace Srovnatelná účinnost s ropinirolem podávaným 3x denně Přiznivý farmakokinetický profil Známá aktivní složka Omezení Non-ergotaminové dopaminergní vedlejší účinky Kontraindikován u významného postižení jater a ledvin RQM/SLK/07/34228/1 18

Plasma concentration–time profile: ropinirole 24-hour prolonged release versus ropinirole immediate release Dosing regimens: ropinirole 24-hour prolonged release, once daily ropinirole immediate release, three times daily, at 8-hourly intervals In study 164, patients took ropinirole immediate release at regular 8-hour intervals. The once-daily dosing regimen of ropinirole 24-hour prolonged release gave a smooth plasma concentration–time curve compared with the multiple fluctuations of the three-times-daily dosing regimen. Exposure was similar for ropinirole 24-hour prolonged release and ropinirole immediate release, indicating that patients may switch overnight from ropinirole immediate release to an equivalent daily dose of ropinirole 24-hour prolonged release while maintaining similar average daily exposure.   7 am 3 pm 11 pm RQM/SLK/07/34228/1 19

Plasma concentration–time profiles of ropinirole 24-hour prolonged release: fed and fasted states Food effect These results suggest that ropinirole 24-hour prolonged release can be taken without regard to food intake. RQM/SLK/07/34228/1 20

EASE-PD Monotherapy: Vedlejší účinky Number (%) of patients Ropinirole 24-hour prolonged release n=140 Ropinirole immediate release n=149 Patients with at least one AE 76 (54) 84 (56) Nausea 27 (19) 30 (20) Somnolence 16 (11) 22 (15) Dizziness 9 (6) Constipation 7 (5) Dyspepsia 4 (3) 10 (7) Fatigue 8 (5) Serious AEs 3 (2) Withdrawals due to AEs AEs are those reported by ≥ 5% patients during the on-treatment phase. AEs were as expected for a non-ergot dopamine agonist. A similar AE profile (in terms of the type, severity and number of AEs) was observed during the titration phase and over the study as a whole for both formulations, despite a higher starting dose and more rapid dose-titration schedule for ropinirole 24-hour prolonged release, compared with ropinirole immediate release. The incidence and type of AE did not change when patients were switched from ropinirole immediate release to ropinirole 24-hour prolonged release. RQM/SLK/07/34228/1 21

Pozdní komplikace Parkinsonovy nemoci- chirurgická léčba Funkční stereotaktická operace: chronická mozková stimulace (DBS) radiofrekvenční termoléze stereotaktická radiochirurgie pomocí gama nože transplantace buněčné (embryonální) tkáně Cílem stereotaktické operace mohou být: talamus (ventrální intermediální a ventroposterolaterální jádra talamu) pallidum (vnitřní část) subtalamické jádro

DBS- indikace Parkinsonova nemoc s pozdními motorickými komplikacemi resistentními na dostupnou léčbu (s výjimkou komplikací, které neodpovídají na dopaminergní terapii) Dobrá odpovídavost na L-DOPA (pozitivní L-DOPA test – pokles UPDRS (strandardizovaná škála pro vyšetření hybnosti při PN) motorického skóre o 33 %. Nepřítomnost afektivní a/nebo kognitivní poruchy Věk do 70 let Normální nález na MR mozku

DBS- vylučující kritéria Neodpovídavost na léčbu L-DOPA Syndromy Parkinson plus (multisystémová atrofie, progresivní supranukleární paralýza), postsynaptická dopaminergní léze Závažné poruchy kognitivních funkcí, demence Deprese Dominantní pozdní hybné komplikace PN, které nereagují na dopaminergní léčbu (poruchy chůze, řeči) Přítomnost závažného somatického onemocnění Zdravotní stav vylučující provedení operace v celkové anestézii

Parkinsonova nemoc časná a správná diagnostika je klíčem ke správné a účinné terapii i v pozdějších stadiích PN každý pacient s Parkinsonovou nemocí by měl být vyšetřen a léčen cílem je zvýšení kvality života pacientů s Parkinsonovou nemocí

Děkuji za pozornost!