Léčba sarkomů měkkých tkání Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Vzdělávací kurz byl podpořen společností NOVARTIS s.r.o.

Sarkomy měkkých tkání Skupina nádorových onemocnění heterogenní z pohledu histologie, biologického chování či lokalizace Vzácná až velmi vzácná onemocnění Z pragmatických důvodů léčena velmi různorodá onemocnění stejně

Modality léčby sarkomů měkkých tkání Chirurgická léčba Radioterapie (zevní ozáření, brachyterapie) Cytotoxická chemoterapie Cílená léčba

Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii 1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinální nádory Ewingův sarkom rabdomyosarkom karcinom prsu synovialosarkom angiosarkom liposarkom kolorektální karcinom leiomyosarkom dělohy epitheloid cell sarcoma karcinom ledviny GIST extraskel.myx. chondrosarkom clear cell sarcoma alveolar soft part sarcoma

Chemoterapie sarkomů měkkých tkání antracykliny (doxorubicin) alkylační látky (ifosfamid) dakarbazin, temozolomid vinca alkaloidy deriváty platiny gemcitabin taxany (docetaxel) etoposid trabektedin

Aktivita cytotoxických léků u jednotlivých typů sarkomů Leiomyosarkom dělohy - docetaxel/gemcitabin Extrauterinní leiomyosarkom – doxorubicin, nízká aktivita ifosfamidu; v 2. linii docetaxel/gemcitabin nebo trabektedin Liposarkom - doxorubicin, nízká aktivita ifosfamidu Synovialosarkom – vysoká aktivita ifosfamidu, doxorubicin Angiosarkom – taxany Kaposiho sarkom – taxany, liposomální doxorubicin

Meta-analýza srovnávající doxorubicin s kombinací doxorubicinu a ifosfamidu Verma et al. Cancer Treat Rev 2008, 34, 339-347.

Meta-analýza účinku adjuvantní chemoterapie na celkové přežití Pervaiz N et al. Cancer 2008, 113, 573-581.

Cílená léčba

Výsledky léčby zaměřené na játra v léčbě jaterních metastáz sarkomů reference therapy n CR (%) PR (%) median survival (months) [DeMatteo, 2001] resection 56 NA 39 [Lang, 2000] resection (radical) 15 32 resection (non-radical) 8 21 [Elias, 1998] 13 48 [Chen, 1998] 11 [Hafner, 1995] 4 61 [Karavias, 2002] > 24 [Rajan, 2001] chemoembolization (DXR+CDDP+MMC) 16 20 [Mavligit, 1995] chemoembolization (CDDP+VBL) 14 70 > 18 [Carson, 1994] HAI (DXR-based) 6 2

Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních metastáz sarkomů pt. age sex primary histol. year of dg. timing of mets mets stage extrahepatic spread 1. 66 M stomach GIST 1993 S 2 none 2. 61 F 3. 54 rectum 1998 ME local rec. (pelvis) 4. 58 jejunum 2001 5. 40 retroperitoneum LMS 1 6. 63 2002 Melichar et al. Tumori, 2005, 91, 19 - 23

Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních metastáz sarkomů pt. other procedure HAI regimen cycles response subs. therapy patient status survival 1. none 5FU+DXR+MMC 1 PD DOD 2 2. 7 20 3. DXR+DTIC + CDDP IV DXR+CDDP+DTIC 4. DXR; DTIC 8; 9 imatinib AWD 22 5. resection CDDP (+ IV DXR & DTIC) NE IV MAID 33 6. ethanol injection CDDP + ifosfamide 3 Melichar et al. Tumori, 2005, 91, 19 - 23

Výsledky chemoterapie u metastatického GIST (DeMatteo, 2002) kombinace n % objektivní odpovědi DXR+DTIC 43 7 DXR+DTIC+/-IF 60 15 DXR+DTIC+IF 11 27 IF+VP16 10 paclitaxel gemcitabin 17 lipozomální DXR DXR 12 DXR nebo docetaxel 9 HD IF 26 0 - 8 EPI+IF 13 různé 40 DTIC+MMC+DXR+CDDP 21 5 celkem 266 8

Medicína založená na důkazech doporučení důkaz charakteristika A Ia systematická analýza (SA)/meta-analýza (MA) randomizovaných studií (RS) založena na individuálních datech Ib SA/MA nebo více RS založené na souhrných výsledcích Ic RS s positivním závěrem Id dramatický efekt léčby nikoliv v RS B 2a SA kohortních studií 2b jednotlive kohortní studie, RS nižší kvality nebo nerozhodné C 3a SA studií s kontrolami (case-control studies, CCS) 3b jednotlivé CCS 4 serie kazuistik, kohortní a CCS špatné kvality D 5 kazuistiky

Mimořádný efekt léčby mimo randomizovanou studii

Joensuu et al. NEJM 344, 2001, 1052 50-letá žena, resekce žaludku 10/96, peritoneální metastázy, chirurgicky odstraněny resekce peritoneálních a jaterních metastáz 2/98 a 9/98 7 cyklů MAID pro jaterní metastázy pro progresi jaterních metastáz thalidomid, interferon-a, bez úspěchu 03/00 STI571 regrese MRI, normalizace PET, biopsie – pokles density nádorových buněk, myxoidní degenerace a jizvení

Response of the primary tumor Melichar B et al. Intern Med 2005, 44, 1163 – 1168.

Účinnost imatinibu u gastrointestinálních stromálních nádorů dávka (mg) 400 600 počet nemocných 73 74 obj.odpověď (%) 49 58 stabil.onem (%) 32 24 progrese (%) 16 11 nehodnotitelné (%) 3 7 Demetri, G.D. et al. N Engl J Med 2002, 347, 472

Cílové molekuly imatinibu bcr-abl c-kit PDGFR

Selektivita inhibitorů kináz Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26, 127 - 132

Závislost odpovědi GIST na imatinib na přítomnosti aktivačních mutací c-kit mutace exon 11 exon 9 bez mutace prevalance (%) 68 16 14 obj. odpověď (%) 72 32 12 Heinrich, M.C et al. J Clin Oncol 2003, 21, 4342

Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26, 620 - 625

Sunitinib jako léčba GIST druhé linie Demetri et al. Lancet 2006, 368, 1329 - 1338

Regorafenib v třetí linii GIST Demetri GD et al. Lancet 2013, 381, 295-302

Výsledky studie ACOSOG DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097

Výsledky studie ACOSOG DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097

1 vs. 3 roky imatinibu Cohen MH et al. Oncologist 2012; 17; 992-7.

Pazopanib v další linii sarkomů měkkých tkání van der Graaf WTA et al. Lancet 212; 379; 1879-86.

Závěr dostupnost cílené léčby zcela změnila průběh GIST – medián přežití se prodloužil z 20 měsíců na 57 měsíců účinnost imatinibu prokázána i v první linie léčby u nemocných po radikální operaci další léky v druhé i další linii (sunitinib, regorafenib, masitinib) úspěšná léčba GIST je inspirací pro hledání léčby jiných malignit