Update doporučených léčebných postupů pro diagnostiku a léčbu metastatického NSCLC MUDr. Leona Koubková 9.11.2018

Síla důkazu a doporučení v systému EBM1 Síla doporučení Silné důkazy pro účinnost, výtrazný klinický benefit – silně doporučováno Silné nebo střední důkazy pro účinnost, limitovaný klinický benefit, obecně doporučováno Nedostatečný důkaz účinnosti nebo benefit nepřevažuje možná rizika ( např. nežádoucí účinky), léčebná možnost Střední důkazy pro horší účinnost případně nežádoucí účinky, obecně nedoporučováno Silné důkazy pro horší účinnost nebo nežádoucí účinky, nikdy nedoporučováno alespoň jedna velká metodologicky kvalitní RCT nebo metaanalýza dobře designovaných RCTs bez výrazné heterogenity Malé RCTs nebo velká RCT horší kvality nebo metaanalýza takových studií, případně heterogenní metaanalýza Prospektivní kohortové studie Retrospektivní kohortové studie nebo case/control studies Nekontrolované studie, kazuistiky, názor odborníků Peters S et al. Annals Oncol 2012; 73 (suppl7): vi56-vi64

ESMO –MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Scale) pro non-kurativní léčbu Stupně 4 a 5 na škále představují významné zlepšení a smysluplný klinický benefit dané léčby ESMO-MCBS je nový, nezávislý, validovatelný a reprodukovatelný systém kvantifikace klinického benefitu nových způsobů léčby nádorových onemocnění Zahrnuje hodnocení komplexu účinnostních a bezpečnostních parametrů nových léků z registračních studií fáze III a hodnocení případného vlivu na kvalitu života pacientů Nezahrnuje farmakoekonomické parametry, jde čistě o medicínské/klinické zhodnocení Cherny NI et al. Annals Oncol 2015;26:1547-1573

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - diagnostika 2016 2018 Používání WHO a IASLC klasifikace, nezbytnost histologické subtypizace NSCLC s využitím prediktivní IHC, zvážení rebiopsie při progresi dtto EGFR mutační stav doporučení systematické analýzy u neskvamozního NSCLC a SQ pouze u nekuřáků/mírných ex-kuřáků dtto. Použité metody by měly pokrývat nejčastější mutace na exonech 18-21. Minimálně nutno vyšetřit deleci exonu 19, bodovou mutaci exonu 21 L858R a exonu 20 T790M. Testování na ALK rearrangement by mělo být systematicky prováděno u všech NSCLC neskvamozní histologie. Standardem detekce pomocí FISH, pro screening lze užít IHC Pokud možno preferovat paralelní testování před sekvenčním (zpoždění v nasazení léčby) Staging podle UICC TMN klasifikace - 8.vydání Pro ALK testování je pozitivita IHC adekvátní alternativou FISH ROS1 testování FISH zůstává standardní metodou (IHC pouze pro screening) BRAF V600 mutace – možnost léčby BRAF/MEK inhibitory PD-L1 systematické vyšetřovaní IHC Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - 1. linie léčby EGFR wt, ALK - 2016 2018 Chemotherapie by měla být zvážena u všech pacientů s pokročilým NSCLC EGFR- a ALK- s PS 0-2 [I, A]. Pokud nejsou kontraindikace, doporučeny platinové dublety s cytostatikem 3. generace [I, A]. Cisplatina lékem volby dtto [I, B] V současnosti doporučovány 4 cykly platinového dubletu následované maintenance monoterapií, pokud maintenance nelze, pak 4-6 cyklů kombinační léčby [I, A]. Nab-PC režim lze zvážit jako možnost zvláště u pacientů s vyšším rizikem neurotoxicity, hypersenzitivitou na paclitaxel nebo kontraindikacemi pro premedikaci paclitaxelu [I, B]. U pacientů s pokorčilým SQ NSCLC doporučeny platinové dublety s cytostatikem 3. generace (gem, vin, taxany) [I, A]. Necitumumab s gemcitabinem a cisplatinou je léčebnou možností u pokročilého SQ NSCLC s IHC expresí EGFR [I, B; ESMO-MCBS v1.0 score: 1]. Doporučení pro pemetrexed dtto [II, A] Doporučení pro bevacizumab dtto . [I, A] Doporučení pro staší pacienty a PS-0-2 dtto Systémová léčba by měla být nabídnuta všem pacientům s NSCLC st. IV s PS 0-2 [I, A]. Pembrolizumab standardem při PD-L1 expresi ≥ 50% [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 5]. Kombinace platinového dubletu s anti-PD-(L1) inhibitory prokázala superioritu nad standardní CHT, bude preferována před CHT u pacientů s PS 0-1 a PD-L1 < 50% Nivolumab + ipilimumab je možným terapeutickým režimem u NSCLC s vysokou TMB [I, A,neschváleno EMA ] skvamózní pembrolizumab + carboplatina + paclitaxel/nab-p je standardní volbou [I, A,neschváleno EMA ] atezolizumab + carboplatina+nadP představuje možnou léčbu [I, B,neschváleno EMA ] nivolumab + ipilimumab představuje možnou léčbu u pacientů s vysokou TMB [I, A ,neschváleno EMA ] Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - 1. linie léčby EGFR wt, ALK - 2016 2018 neskvamózní pembrolizumab + platinový dublet s pemetrexedem by měl být zvážen jako standard léčby [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 4]. atezolizumab + platinový dublet s pemetrexedem je léčebnou možností [I, B,neschváleno EMA ] atezolizumab+ beva+carbo + paclitaxel je léčebnou možností [I, A,neschváleno EMA ] nivolumab + ipilimumab představuje možnou léčbu u pacientů s vysokou TMB [I, A,neschváleno EMA ] Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2017: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2017: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - maintenance 2016 2018 Udržovací léčba chemoterapií by měla být nabízena pouze pacientům s PS 0-1 po léčbě 1 linie se zohledněním histologie, dosažené odpovědi na léčbu, její toxicitě a preferencím pacienta U pacientů s neskvamózním NSCLC a PS 0-1, by měla být zvážena switch maintenance pemetrexedem u pacientů s dosažením kontroly onemocnění po 4 cyklech nepemetrexedové platinové chemoterapie [I, B]. Continuation maintenance pemetrexedem by měla být zvážena u pacientů s dosažením kontroly onemocnění po 4 cyklech cisplatiny + pemetrexedu [I, A]. Erlotinib je indikován ke switch maintenance léčbě, ale pouze pro pacienty s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s EGFR aktivačními mutacemi [I, B]. Continuation maintenance gemcitabinem je možností u NSCLC po 4 cyklech cisplatina/gemcitabin [I, C]. Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - 1. linie léčby EGFR M+, ALK+ 2016 2018 Léčba EGFR TKI (erlotinib, gefitinib, afatinib) je preferovanou léčbou první linie u pacientů s nádorem s aktivační mutací EGFR, lze nabídnout i pacientům PS 3-4 [I, A] U pacientů s progresí na EGFR TKI je silně doporučená re-biopsie s vyšetření mutace T790M. Alternativou tkáňové re-biopsie je „tekutá biopsie“ [III, A]. Osimertinib je doporučen u pacientů, kteří po EGFR TKI léčbě rozvinuli rezistenci na základě EGFR mutace T790M [III, A]. Při nemožnosti provést rebiopsii, nebo pokud T790M mutace není detekována je u pacientů s progresí po EGFR TKI léčbě standardem péče chemoterapie platinovým dubletem. Nejsou data podporující současné užívání EGFR TKI a platinových dubletů [I, A]. U pacientů s NSCLC ALK + je crizotinib preferován do první linie léčby [I, A], případně léčba crizotinibem v dalších liniích, pokud nepodán dříve [I, A]. U pacient, kteří progredují po léčbě ALK inh. jsou doporučovány ALK inhibitory druhé generace jako je ceritinib [III, A]. Zvlášť algoritmus pro léčbu při prokázané EGFR mutaci přestavbě genu ALK přestavbě genu ROS1 BRAF mutaci Rutinní testování není doporučováno, podporováno zařazování do studií - RET, MET amplifikace, METex14(nutné potvrzení účinnosti crizotinibu), HER2, NRTK fuse Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - 2. a 3. linie (II) 2016 2018 Nivolumab 3 mg/kg à 2 týdny je doporučen u předléčených pacientů s pokročilým skvamózním NSCLC [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 5]. Nivolumab je léčebnou možností u předléčených pacientů s pokročilým neskvamózním NSCLC [I, B; ESMO-MCBS v1.0 score: 5]. Pacienti s PD-L1-pozitivními nádory profitovali s použití nivolumabu vs docetaxel [I, B]. U PD-L1-negativních nádorů nivolumab i docetaxel vykázali podobné výsledky s lepším profilem toxicit pro nivolumab [II, A]. Pembrolizumab 2mg/kg à 3týdny je doporučen u platinovou chemoterapií předléčených pacientů s pokročilým skvamózním i neskvamozním NSCLC exprimujícím PD-L1 [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 3 if PD-L1 >1%; 5 if PD-L1 >50%]. Při progresi po 1.linii imunoth pembrolizumabem ve 2.linii dop.CHT s platinovým dubletem [V,B] Nivolumab u předléčeného NSCLC [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 5 ] Pembrolizumab u předléčeného NSCLC s expresí PD-L1 >1%; [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 5] Atezolizumab u předléčeného NSCLC [I, A; ESMO-MCBS v1.0 score: 5] Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - 2. a 3. linie (I) 2016 2018 Indikace dalších linií léčby, možnosti chemoterapie, možnosti prodloužení léčby dtto Erlotinib u pacientů s neznámým EGFR stavem a EGFR WT pacientů nevhodných k léčbě chemoterapií je potenciální možností [II,C] Nintedanib v kombinaci s docetaxelem je léčebnou možností u pacientů s adenokarcinomem , speciálně s progresí do 9 měsíců od zahájení léčby v 1. linii [II, B]. Ramucirumab v kombinaci s docetaxelem je léčebnou možností u pacientů s NSCLC progredujících po chemoterapii 1. linie s PS 0-2 [I, B; ESMO-MCBS v1.0 score: 1]. U pacientů, se skvamózním NSCLC nevhodných pro chemoterapii PS 0-2 a s neznámým mutačním stavem EGFR nebo EGFR WT je potenciální léčebnou možností afatinib [II, C; ESMO-MCBS v1.0 score: 1]. U pacientů nevhodných k imunoterapii je ve 2.linii doporučována chemoterapie Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018

ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs ESMO Guidelines 2018: Advanced NSCLC1 (vs. ESMO Guidelines 2016: Advanced NSCLC2) - shrnutí Standardem kromě stávající histologické klasifikace je vyšetření EGFR mutace, přestavby genu ALK, nově ROS1, BRAF mutace, nově osimertinib v 1.linii léčby EGFR+, Imunoterapie u pacientů bez řídící mutace upřednostňována před chemoterapií v 1. i ve 2.linii léčby. V první linii léčby skvamózního i neskvamózního NSCLC nově zmiňovány kombinace imunoterapie + chemoterapie V ESMO guidelines schematické algoritmy zvlášť pro léčbu EGFR + , ALK+, ROS+, BRAF+ NSCLC Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018