Novinky v léčbě metastatického hormon senzitivního karcinomu prostaty Dalibor Pacík Urologická klinika FN Brno, LF MU

Přehled studií u mHSPC Gravis et al Eur Uriol 2016; Sweeney et al ESMO 2016; James et al Lancet 2015; Fizazi et al NEJM 20157 James et al NEJM 2017

Jaká je optimální léčba metastatického kastračne senzitivního KP v I Jaká je optimální léčba metastatického kastračne senzitivního KP v I. linii? Minulost ADT Současnost ADT + chemoterapia Blízka budoucnost ADT + AA + P

mHSPC Metastatický hormonálně-senzitivní karcinom prostaty HV – High volume (vysoce objemový) definovaný podle studie CHAARTED CHAARTED : ADT + DOCE u mHSPC HR – High Risk (vysoce rizikový) definovaný podle studie LATITUDE LATITUDE : ADT + ABI + PRED u mHSPC Sweeney CJ et al. N Engl J Med 2015; 373:737-46 Fizazi K et al. N Engl J Med 2017; 377:352-360.

Proč léčit HV a HR pacienty? přítomné prognosticky negativní faktory zhoršují prognózu onemocnění¹ rychlejší progrese do mCRC stádia¹ kratší medián přežívání² přítomnost de-novo metastáz je spojená s kratším OS² 1. Hanninen et al. A rapid PSA half-life following docetaxel chemotherapy is associated with improved survival in hormone refractory prostate cancer, Can Urol Assoc J 2009;3(5):369-74 2.Patrikidou A., Y. Loriot, Who dies from prostate cancer? Prostate Cancer and Prostatic Disease (2014), 348–352

Důvody pro včasné zařazení docetaxelu do algoritmu léčby Docetaxel – první cytostatikum s prokázaným prodloužením PFS a OS u mCRPC: SWOG 9916 TAX 327 Docetaxel u mHSPC: V současnosti jsou k dispozici výsledky 3 velkých randomizovaných studií GETUG-AFU 15 CHAARTED STAMPEDE U mCRPC se docetaxel trvale podává s prednisonem v dávce 10mg/den¹ U mHSKP se prednizon nepoužívá² 1. Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004;351:1502–12. 2. Sweeney CJ et al. N Engl J Med 2015; 373:737-46.

(nesignifikantní výsledky OS) (signifikantní výsledky OS) ADT vs ADT + DOCETAXEL: statisticky významné prodloužení OS v CHAARTED¹/STAMPEDE²   GETUG-AFU 15 (nesignifikantní výsledky OS) CHAARTED (signifikantní výsledky OS) STAMPEDE Počet pacientů 385 790 1766 (50% M1 pri dg.) Doba sledování (měs) 83 29 42 Celkové přežívání ADT 46,5 měsíců 44 měsíců 71 měsíců ADT + docetaxel 60,9 měsíců 57,6 měsíců 81 měsíců HR 0,9 (95% CI; 0,7 – 1,2) 0,61 (95% CI; 0,47 – 0,80) 0,78 (0,66 – 0,93) Celkové prežívání High volume disease 35,1 měsíců 32,2 měsíců  NR 39 měsíců 49,2 měsíců 0,8 (0,6 – 1,2) 0,60 (0,45 – 0,81) NR V súčasnosti sú dispozícii výsledky 3 veľkých randomizovaných štúdii s chemoterapiou, do ktorej boli zaradení pacienti s metastatickým Hormon senzitivnym karcinómom prostaty. Vo všetkých bola skúmaná liečba docetaxelom. Do francúzskej štúdii GETUG-AFU bolo zaradených 385 mužov s CaP, táto štúdia ukázala trend k lepšiemu prežívaniu u chorých liečených s docetaxelom, ale rozdiel nedosiahol štatistickú významnosť. Len v štúdiaćh STAMPEDE a CHAARTED pridanie docetaxelu k ADT liečbe preukázalo štatistický výzamné predĺženie celkového prežívania. 1.Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy i metastatic hormone-senzitive prostate cancer: N Engl J Med 2015; 373:737-46. 2.James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Additon of docetaxel, zolendronic acid or both to first line long term hormone therapy i prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform, randomised controlled trial. Lancet 2016; 387:1163-77

Design studie CHAARTED Sweeney CJ et al. N Engl J Med 2015; 373:737-46.

CHAARTED (ADT vs- ADT + DOC) – celkové prežívání(OS) Prínos pridaného docetaxelu k ADT u selektovaných pacientov s mHSPC: prvé signifikantné dáta Přínos přidaného docetaxelu k ADT u selektovaných pacientů v rameni ADT + docetaxel vs ADT Medián OS 58 měsíců vs 44 měsíců; HR 0,61; 95% CI: 0,47-0,80 Sweeney CJ et al. N Engl J Med 2015; 373:737-46.

CHAARTED (ADT vs- ADT + DOC) – celkové prežívání (OS) High volume disease – významnější benefit oproti celkové populaci CHAARTED Definované jako přítomnost viscerálních metastáz a/nebo ≥ 4 kostních metastáz, z toho ≥ 1 mimo pánev a páteř Sweeney CJ et al. N Engl J Med 2015; 373:737-46.

Závěry CHAARTED Kombinace ADT + 6 cyklů docetaxelu vedla k signifikantnímu prodloužení OS oproti standardní léčbě ADT u mužů s mHSPC Medián OS byl významně prodloužený v rameni s docetaxelem (o 13,6 měsíců) Delší doba do rozvoje kastračně rezistentního KP Vyšší míra poklesu hladin PSA na méně než 0,2 ng/ml za 12 měsíců klinický přínos byl významnější u pacientů s vyšší zátěží onemocnění medián OS byl o 17 měsíců delší v rameni s docetaxelem oproti samotné ADT CHAARTED etabloval výhodu podávaní ADT v kombinaci a položil základ studiím STAMPEDE a LATITUDE Sweeney CJ et al. N Engl J Med 2015; 373:737-46.

Indikace chemoterapie Docetaxelem u mHSPC podle doporučení České onkologické společnosti - Chemoterapie (ADT + Docetaxel bez prednisonu) je indikována u pacientů s vysokým rizikem časné progrese, definovaném podle tzv. „high-volume“ kritérii: přítomnost viscerálních meta a /nebo více nebo rovno 4 kostních meta (minimálně jedna z těchto meta musí být mimo pánev a páteř) - Současně je indikována ADT. Je indikováno 6 cyklů chemoterapie docetaxelem (bez prednisonu) - Tato indikace Docetaxelu je v současné době off- label - Po selhání ADT je nutno zvážit existenci kastračně rezistentní formy onemocnění¹ - Pacient musí splňovat podmínky pro aplikaci chemoterapie Docetaxelem (jedno velké kritérium nebo dvě malá) a současně nesmí mít KI na základě všeobecných předpokladů pro léčbu cytostatiky (kupř. Nespolupráce, ECOG 3 a horší, aktivní závažná infekce...)² 1.Modrá kniha ČOS, 2018 2.Babjuk M, Finek J. a kol. Kastrčně rezistentní karcinom prostaty, 2017,str. 44

Design studie STAMPEDE James, Nicholas D et al. N EnglJ Med 2017; 377:338-351

STAMPEDE: 37% redukce rizika úmrtí OS - Overall survival, HR – hazard Ratio, ames, Nicholas D et al. N EnglJ Med 2017; 377:338-351

Závěr STAMPEDE zlepšení OS redukcí rizika úmrtí o 37 % Kombinace abirateron acetát + prednison zlepšení OS redukcí rizika úmrtí o 37 % zlepšení přežité bez selhání léčby o 71 % snížení výskytu symptomatických skeletálních příhod o 77 % Léčba byla dobře tolerovaná Abirateron acetát + prednison by měl být součástí standardní péče, kteří zahajují dlouhodobou léčbu deprivace antiandrogeny James, Nicholas D et al. N EnglJ Med 2017; 377:338-351

Design studie LATITUDE Fizazi, Karim et al. N EnglJ Med 2017; 377:352-360

Profil pacienta podle LATITUDDE + léčba High risk de novo diagnostikovaní pacienti s mHSPC High Risk = alespoň dva rizikové faktory z následujících: více jako 3 kostní meta postihnutí viscerálních orgánů GS vyšší nebo rovno 8 96 % pacientů více jako 3 kostní meta+ GS více nebo rovno 8 Randomizace na ADT vs ADT + ABI + prednison 5 mg (poloviční dávka oproti mCRPC) Fizazi, Karim et al. N EnglJ Med 2017; 377:352-360

LATITUDE: 38% redukce rizika úmrtí OS – overall survival, ADT- androgen deprivation therapy, AA+P – abiraterón acetát + prednisón, Fizazi, Karim et al. N EnglJ Med 2017; 377:352-360

Ve studii LATITUDE přidání AA + P k ADT vedlo: Závěr LATITUDE Ve studii LATITUDE přidání AA + P k ADT vedlo: K významnému zlepšení OS 38% snížením rizika úmrtí K významnému prodloužení rPFS (53 %) a veškerých sekundárních parametrů Bezpečnostní profil byl konzistentní s předcházejícími studiemi u pacientů s mHSPC Fizazi, Karim et al. N EnglJ Med 2017; 377:352-360

ADT v kombinaci u HSPC onemocnění: metaanalýza dat Není signifikantní rozdíl v OS mezi ADT + DOC vs. ADT + ABI DOCETAXEL ABIRATERON+ PREDNIZON Wallis CJD et al. Eur Urol. 2017 Oct 13. pii: S0302-2838(17)30849-7.

Upravené doporučení EAU 2017 ADT + AA + P by měla být zvážená jako nová možnost léčby u kastračně senzitivního KP jako alternativa ke kombinaci ADT + Docetaxel Motet N et al., updated Guidelines for metastatic hormone-senzitive prostate cancer: Abiraterone acetate combined with castration is another standard. Eur Urol (2017).

EAU Guidelines 2018: ADT + AA + P Ve studiích STAMPEDE a LATITUDE kombinace ADT + Abirateron acetát + Prednison u HSPC zlepšila OS. Tato léčba by měla být standardem pro všechny pacienty a neměla by být vymezená pro specifickou vysoce rizikovou skupinu Na ASCO 2017 boli prezentované výsledky štúdie fázy III – LATITUDE, ktoré naznačujú ďalšiu cestu liečby primárne metastatického karcinómu prostaty. Porovnávala sa kombinácia androgén-deprivačnej liečby s abiraterónom (+prednizón) alebo s placebom u novodiagnostikovaných pacientov s metastatickým karcinómom prostaty s vysokým rizikom. (high risk znamená že 96% zo všetkých pacientov U týchto pacientov sa preukázalo signifikantné predĺženie celkového prežívania v ramene v kombinácii s abiraterónom (+prednizónom). Napriek tomu , že v oboch štúdiách boli odlišnosti profilu pacientov (LATITUDE malo de novo diagnostikováných mHSPC, pacienti bez predošlej liečby a len M1 postihnutie, STAMPEDE zahŕňala aj M0 aj M1 pacientov) preukázalo sa signif. Zlepšenie v OS a liečba by mala byť štandartom pre všetkých pacientov. Mottet et al. Guidelines on Prostate Cancer. EAU 2018.

EAU Guidelines: mHSPC 2018 Mottet et al. Guidelines on Prostate Cancer. EAU 2018.

Jaká je optimální léčba metastatického kastračně senzitivního KP v první linii Minulost ADT Současnost ADT + chemoterapie Blízka budoucnost ADT + AA + P ADT + ARTA + chemoterapie ADT + chemoterapie + ARTA....?

Závěry Léčba Docetaxelem a Abirateronem je nový standard v léčbě mužů s mHSPC  Léčba pacientů vyžaduje multidisciplinární přístup mezi urologem a onkologem (případně dalšími specializacemi podílejícími se na léčbě) Při rozhodování zdali se má kombinovat ADT s Abirateronem nebo Docetaxelem je třeba zvážit několik faktorů podmiňujících výběr Další studie dále zkoumají kombinaci a/nebo sekvenci léčby, zatímco jiné studie se zaměřují na přínos v subpopulacích (onemocnění s nízkým objemem metastatického postižení s vysokým rizikem…) Dostupnost léčby a její náklady rovněž hrají roli při rozhodování o léčbě

Back up slides

CHAARTED/GETUG/STAMPEDE/LATITUDE: ADT plus docetaxel alebo abiraterone Hypotéza: early targeting of two types early testo independent cells – [AR+] or [AR-] clones lead to benefit with ADT + abiraterone or ADT plus docetaxel respectively