Plasticita CNS (přizpůsobivost) = schopnost přizpůsobit se nejrůznějším změnám vnitřního i vnějšího prostředí - přežití Funkční úroveň Buněčná a molekulární úroveň Systémová úroveň Nejvyšší v rané fázi postnatálniho života, podnětné prostředí (deprivace –> sociální debilita) V dospělosti klesá – ovlivněna pohybovou aktivitou

Plasticita CNS Buněčná a molekulární úroveň Strukturální změny při příjmu, zpracování a ukládání signálů krátkodobé (změna polohy a citlivosti receptorů v postsynaptické membráně; senzitace a inhibice kanálů – dočasné konformační a konfigurační změny) dlouhodobé (proteosyntéza, proteolýza, enzymy, růstové a trofické faktory) = > strukturální změny - např. ztluštění dendritických trnů - nové receptory, fosforylace mikrotubulů Základem funkčních změn je Synaptogenese Neurogenese Gliogenese

Funkční rozšíření korového představenstva při stimulaci Trénink opic v úlohách vyžadujících používání prstů 1-4 Po několika měsících tréninku - rozšíření korového představenstva těchto 4 prstů (nepoužívaný - zmenšení) rehabilitace

Signálová nedostatečnost (deprivace) – zraková kůra Apikální dendrity – snížení počtu dendritických trnů zraková deprivace, poškození oka (myší novorozenec) Valverde in Maršala J., 1983, Tkanivá a orgány človeka

Učení a paměť = plastické změny na buněčné a molekulární úrovni - nové receptory, fosforylace mikrotubulů, neurogeneze v GD

Pracovní paměť (nové vs. známé stimuly) -umožňuje integraci a manipulaci informací za účelem vedení myšlení, emocí a chování Scopolamin - blok muskarinových Ach-r => poškození paměti pro nové stimuly (Alzheimerova choroba - Ach) známá informace (prefront., parietal c-x)- nepotřebuje acetylcholin. Známý vstup odpovídá vzorci excitačních glutamátových spojů mezi neurony = excitatační synapse s vyšší citlivostí danou předchozím učením, nové synapse (opakování stimulu), nové spoje nová informace (parahip c-x) - možná s cholinergní aktivací vnitřních mechanismů – každý z neuronů má vnitřní mechanismus autoaktivity, pro kterou není třeba předchozí modifikace synapsí Brain mechanisms underlying working memory for novel and familiar stimuli. Previous work suggests that working memory for familiar stimuli is mediated by excitatory recurrent connections between neurons in prefrontal cortex and parietal cortex, as indicated by the arrows connecting the white discs that represent neurons. We propose that these recurrent connections are insufficient for working memory for novel stimuli. In contrast, we suggest that working memory for novel stimuli is mediated by neurons in parahippocampal cortices. These parahippocampal neurons have intrinsic mechanisms for persistent spiking activity, involving single cell regenerative mechanisms (represented by arrows within the white discs) that do not require prior synaptic modification. TRENDS in Cognitive Sciences 2006, Vol.10 No.11 Michael E. Hasselmo and Chantal E. Stern

Mozkové obvody - pracovně-prostorová paměť 1. 2. 3. stimul 5-HT1B 5-HT1A n. raphe 4. 5. glutamát acetylcholin Figure 1 Schematic representation of the main cerebral circuits underlying spati al memory. Information from the external environment reaches cortical areas (Cortex) from where they are carried, through the entorhinal cortex, to be processed by the hippocampus. The product of intrahippocampal processingis sent to the Subiculum and to cortical areas (Cortex). This cortico– hippocampo–cortical communication allows for the consolidation of information into long-term memory. These pathways (in blue) are glutamatergic in nature. Cholinergic afferences (in orange) from the nucleus basalis magnocellularis (NBM) and the septum-diagonal band of Broca (Septum) exert an excitatory regulation on this circuit. The question is then, how does serotonin modulate these communications and thus play a role in learningand memory? (5-HT?). Each anatomical structure is signaled by black arrows on autoradiograms of brain sections labeled for the 5-HT1A receptor (e.g., Hippocampus) and the 5-HT1B receptor (e.g., Subiculum; adapted from Buhot et al. 2003b). Information from the external environment reaches cortical areas (Cortex1) from where they are carried, through the entorhinal cortex 2, to be processed by the hippocampus 3. The product of intrahippocampal processingis sent to the Subiculum 4and to cortical areas (Cortex5). This cortico– hippocampo–cortical communication allows for the consolidation of information into long-term memory. Buhot M-Ch., Learning Meory 2003, 10: 466-477. 7

Transmitery v paměťových okruzích Ach GABA glu 5-HT glu the septo-hippocampal and basalo-cortical complexes. Schematic representation of data obtained by different authors by usingelectrophysiolog y, microscopy, and neurotransmitter release methods. The functional consequences of the activation of the 5-HT1B receptor are indicated by downward arrows for its inhibitory effect on the target neuron. See text for further explanation. Ach Buhot M-Ch., Learning Meory 2003 10: 466-477. 8

Paměťový disk Prefrontální c-x Temporální c-x Talamus Hypothalamus B. olfactorius C-x prefrontalis Hippocampus Amygdala mozek potkana Prefrontální c-x Temporální c-x Rhinální c-x (parahipokampální,entorinální, perirhinální) NE HIPOKAMPUS !!! podílí se na zpracování zejména časo-prostorových vztahů

Prostorová paměť (časově prostorová orientace)

Morris water tank Morris, Garrud, Rawlins and O’Keefe, (1982) Place Navigation is Impaired in Rats with Hippocampal Lesions, Nature 297, 681-683 ,

“Place cell” (buňky místa) aktivita v hipokampu je buněčné vyjádření prostorové orientace umístění ostrůvku v bazénu Aktivita 8 neuronů ve vztahu k místu v bazénu při plavání 8 CA1 place cells: neuronální „mapa“

„Theta cells“ (interneurons)

Hipokampové dráhy (place cells) “Place-by-direction” cells Place cells-interneurony (zaznamenávají směr hlavy) “Sensory-side” place cells “Motor-side” place cells Theta rhythm Theta cells x

Germinální zóny zralého CNS Subependymová zóna laterál. mozkových komor Vznik nových granulárních buněk v gyrus dentatus je nezbytnou součástí zpracování signálů v hipokampu. Blok proliferace = paměťové poškození Subgranulární vrstva gyrus dentatus Čichové bulby Okolí míšního kanálu Neuronální kmenové buňky - multipotentní

Proliferující buňky (BrdU) Z těchto buněk mohou vznikat jak nové glie, tak neurony GD habenula Cc - migrace C-x SEZ - Subependymální zońa ventrikulů 2. Light microscopic image of BrdU immunhistochemistry of the hippocampus from a rat given the mitotic marker BrdU 2 h earlier (proliferation time point). BrdU-positive cells are dark brown and the cell counterstain is a light pink. The first panel shows a low-power micrograph of brain regions depicted in panels a–e. Newly born cells are found in many brain regions, including SGZ of dentate gyrus (a), habenula (b), caudal SEZ (c), corpus callosum (d), and overlying neocortex (e). As shown in high magnification insets in (a,c–e), newly born cells labeled with BrdU are irregularly shaped and often appear in clusters. Proliferating cells in SGZ (a) and in rostral SEZ (rostral to panel (c)) have the potential to become neurons. Recent studies also suggest the neurogenic potential of several other brain regions [19,53–56]; (see, however, Refs.[57,58]). Newly born cells are found in many brain regions, including SGZ of dentate gyrus (a), habenula (b), caudal SEZ (c), corpus callosum (d), and overlying neocortex (e). irregularly shaped, appear in clusters. Proliferating cells in SGZ (a) and in rostral SEZ (rostral to panel (c)) have the potential to become neurons. Clinical Neuroscience Research 2 (2002) 93–108 To be or not to be: adult neurogenesis and psychiatry Amelia J. Eisch*, Eric J. Nestler

Multipotentní lidské kmenové buňky hNEP’s could be induced to differentiate into neurons, astrocytes, and oligodendrocytes using different culture conditions bFGF and NT3 resulted in a high percentage of b-III tubulin positive cells indicating the potential for neuronal differentiation. Cells cultured for 5 days in the presence of fetal calf serum stained positively for GFAP and presented a morphology consistentwith the presence of astrocytes in culture. Cells treated with bFGF for 2 days and then switched to a medium containing PDGF and T3 for 10 days stained positively with antibodies againstO4 and GalC consistent with the presence of oligodendrocytes. Purified hNEP cells were exposed to bFGF (A, D, E) or to PDGF 1 thyroid hormone (B, C) for 5 and 7–10 days, respectively and stained with cell type specific antibodies (A) anti-b-IIItubulin (B) A2B5 (B) O4 (C) anti-GalC and (E) anti-GFAP and appropriate secondary antibodies Multipotentní lidské kmenové buňky mohou diferencovat v neurony, astrocyty, oligodendrocyty bFGF and NT3 => high percentage of b-III tubulin+ cells (A) => antibodies A2B5+ => neurons (D) fetal calf serum => GFAP+ => astrocytes (E) bFGF (2 days) + PDGF and T3 (10 days) => antibodies agains O4 and GalC => oligodendrocytes (B,C) Purified hNEP cells were exposed to bFGF (A, D, E) or to PDGF 1 thyroid hormone (B, C) for 5 and 7–10 days, respectively and stained with cell type specific antibodies (A) anti-b-IIItubulin (B) A2B5 (B) O4 (C) anti-GalC and (E) anti-GFAP and appropriate secondary antibodies. M. Mayer-Proschel et al. / Clinical Neuroscience Research 2 (2002) 58–69 17

Poškození CNS -reaktivní astrocyt -produkce rústových a trofických faktorů int les The reaction of astrocytes (hippocamal injury)

Spontánní regenerace v CNS - neurogeneze Zvýšená neurogeneze po poškození - indukována růstovými faktory, které ve zvýšené míře produkuje aktivovaná astroglie (BDNF, Growth-Insulin-like Factor, GIF1, FGF) Proliferace do místa poškození - chemotaxe Imunoznačené (doublecortinem) nové granulární neurony s apikálními dendrity a rekurentními bazálními dendrity v krysím g. dentatus hippokampálního komplexu krysy. Dendrity mají jak lamelipodia (hvězdičky), tak filopodia (šipky). Výřezy v dolní části (200x) ukazují umístění neuronů zobrazených nahoře (1000x) (Z Ribak et al. 2004, with permission). Nové granulární neurony s  dendrity v potkaním g. dentatus hipokampu (Ribak et al. 2004)

Změny paměťových schopností pohybová aktivita => zvýšená koncentrace např. bFGF, BDNF => více proliferujících buněk --korelace počtu proliferujících buněk s kognitivní pamětí Pravdivost přísloví “..ve zdravém těle zdravý duch..“ Paměťové poškození: - dlouhodobý stres, epilepsie - snížení pohybové aktivity - choroby s mnohaletou genezí (Alzhaimerova choroba) - vaskulární nedostatečnost v CNS Imunoznačené (doublecortinem) nové granulární neurony s apikálními dendrity a rekurentními bazálními dendrity v krysím g. dentatus hippokampálního komplexu krysy. Dendrity mají jak lamelipodia (hvězdičky), tak filopodia (šipky). Výřezy v dolní části (200x) ukazují umístění neuronů zobrazených nahoře (1000x) (Z Ribak et al. 2004, with permission). Snížení paměťových schopnosti JE PATOLOGIE , není přirozeným projevem stáří

Vysoká plasticita CNS - základem je neurogeneze a synaptogenese Vzniká až několik tisíc nových buněk denně neustálá remodelace neuronových sítí Učení - hipokampus – GD – subgranulární vrstva Funkční substituce při deprivaci např. sensorického vstupu Neurogeneze a synaptogeneze je základem (částečné) obnovy funkcí CNS po jeho poškození

………………..