ANTIPSYCHOTIKA (Neuroleptika) Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie, LFHK UK Přednáška stomatol. - seminář 2014

Psychotické poruchy zjednodušené pojetí (psychóza – neuróza) je překonáno dnes psychóza = těžká psychická porucha hluboce ovlivňující procesy myšlení, vnímání a vzorce chování Psychiatrická klasifikace (MKN-10) Schizofrenie a její různé podtypy Schizotypní porucha Poruchy s trvalými bludy Schizoafektivní porucha……

Schizofrenie Typicky chronické onemocnění těžce deformující myšlení, vnímání, emoce a chování Průběh chronický (většinou zhoršující se), nebo epizodický s psychosoc. dysfunkcí v mezifázi Typický rys – ztráta kontaktů s realitou (její zkreslené vnímání) Vědomí je ale jasné, intelekt často zachován Prevalence – 1% populace Nástup onemocnění – nejčastěji adolescence/časná dospělost Etiologie – nejasná, genetická predispozice + porucha intrauterinního vývoje mozku Neléčená schizofrenie končí rozpadem osobnosti s těžkými medicínskými, sociální a ekonomické důsledky Řada podtypů – paranoidní, hebefrenní, katatonní……

Schizofrenie – symptomy Pozitivní („něco v psych. funkcích navíc“) Bludy – fixní ideje, z reality mylně odvozené a nepravdivé (často paranoidní, konspirační, nepřátelské…) Halucinace – nečastěji hlasy (nebádající, pacienta diskutující) Inkoherence myšlení – desorganizace, ztráta asociací a logického myšlení, protichůdné myšlenky... Změny chování – podezíravost, hostilita, agresivita Negativní („něco z psych. funkcí chybí“) Emocionální oploštělost Anhedonie Abulie Sociální stažení Kognitivní Zhoršení schopnosti koncentrace, okamžité paměti…

Schizofrenie - patogeneze Morfologické změny mozku – kortex, hipokampus, objem komor Neurotransmiterové změny Teorie byly odvozeny zejména z pozorování účinku léčiv Dopaminová teorie – ústřední význam, viz dále Glutamátová teorie odvozena od účinků NMDA-antagonistů (ketamin a fencyklidin) ↓ glutamatergní a ↑ dopaminergní neurotransmise → deregulace inhibiční role GABA-ergních neuronů v thalamu → porucha SENSORICKÉ BRÁNY? Serotoninová teorie odvozena od účinků psychotomimetik (halucinogenů) jako LSD, Řada atypických antipsychotik blokuje také 5-HT receptory

Dopaminová teorie: dopaminergní dráhy v CNS Dopaminergní neurotransmise Anatomie Funkce Účinek D-antagonistů Mesolimbická Limbický systém (amygdala…) Sebevědomí, impulsivní chování, spontaneita, iniciativita, asertivita, agresivita, kreativita Potlačení + příznaků schizofrenie Mesokortikální kortex – frontální a prefrontalní Komunikace, socialní funkcionalita, kognitivní funkce, stresová odpověď Potlačení – příznaků schizofrenie Akathisie? Nigro-striatální Caudate Nucl., Putamen Extrapyramidový systém, koordinace pohybu Poruchy motoriky Tubero-infundibularní Hypofýza Regulace sekrece prolaktinu Endokrinní poruchy Hyperprolaktinémie, galaktorhea, gynekomastie

Dopaminová teorie schizofrenie Symptomy schizofrenie jsou následkem hyperaktivity dopaminergní neurotransmise v mesolimbickém/mesokortikálním systému Tento názor vychází z pozorování charakteristických změn chování navozených Léčivy indukujících uvolnění dopaminu – např. amfetaminy D-agonisty (e.g., bromokryptin) a dopaminovými prekursory (L-DOPA) inhibovaných Léčivy blokující uskladnění dopaminu (e.g., reserpin) D-antagonists

Dopaminové receptory D2-receptory D1 typ (D1 a D5) D2-typ (D2, D3, D4) Patrně nejdůležitější Silná korelace mezi D2-blokádou a antipsychotickým účinkem Klinická odpověď je dosažena asi při blokádě 60-80% D2 receptorů (u typických antypsychotik)

Cíle terapie a způsob léčby Potlačit akutní psychotické epizody (zklidnění) Zabránit výskytům psychotických epizod, relapsům a progresi onemocnění Nastolit a udržet psychosociální funkcionalitu pacienta (rodina, práce, pozice v soc. prostředí) Terapie Komplexní, ale farmakoterapie hraje ústřední roli Není kauzální! Společný jmenovatel - D2-blokáda Dále blokáda: α1, M, H1, 5-HT2A/C → žádoucí i nežádoucí účinky

Obecné poznámky k farmakoterapii schizofrenie Terapeutická odpověď 70% patientů - až 30% jsou farmakorezistentní formy = problém Nástup účinku Zklidnění + kontrola agresivity nastupuje velmi rychle Plná kontrola symptomů – až za 3-4 týdny Pozitivní příznaky lze kontrolovat podstatně lépe než negativní lepší situace je u atypických léčiv Monoterapie má přednost (kombinace u rezistentnějších forem) Dávkování je často individuální (titrace dávky) Akutní epizody s agresivitou a agitací typická antipsychotika vhodná (zklidňující a sedativní účinek, injekční formy) Dlouhodobá léčba spíše novější atypická léčiva Compliance často zásadní problém, i.m. injekce (akutně). „depotní formy“

I. Typická (klasická) antipsychotika a) bazální (sedativní): - chlorpromazin (modelové léčivo, fenothiazinová struktura) - levomepromazin - chlorprotixen b) incisivní: - haloperidol (modelové léčivo, butyrofenonová struktura) - flufenazin, flupentixol, klopentixol

II. Atypická antipsychotika „Multi Acting Receptor Targeted Antipsychotics“ (MARTA) olanzapin, zotepin, klozapin Blokují D1/2, α, H1, M a 5-HT2 receptory „Serotonin and Dopamin receptor antagonists“ (SDA) risperidon D2-selectivní antagonisté sulpirid

Účinky antipsychotik a jejich rozdělení Typická antipsychotika: Incisivní vs. sedativní Incisivní antipsychotika účinnější a selektivnější D2-antagonistické účinky Vyšší antipsychotická účinnost, ale více problémů s extrapyramidovými NÚ Sedativní (basální) Slabší D2-antagonistické účinky (méně extrapyramidových NÚ Ale blokují i H1, α1, M → sedativní účinek+ některé další NÚ Atypická vs. typická antipsychotika Atypická antipsychotika méně extrapyramidových NÚ lepší účinek na negativní symptomy některé užitečné i u rezistentnějších forem zvláště klozapin Rozdíl v celkové klinické účinnosti ?

Farmakokinetika Způsob podání Obecně relativně lipofilní látky Hlavně p.o. + i.v. a i.m. pro akutní případy Depotní podání Flupentixol dekanoát, flufenazin dekanoát Estery léčiv v olejové injekci, podané i.m. Účinek 2-4 týdny – řeší non-compliance Obecně relativně lipofilní látky Vazba na plamazické proteiny, relativně velký Vd Eliminace vázána na jaterní metabolimus Většinou CYP450-dependentní (krom ziprasidonu) Význam polymorfismu – hl. CYP2D6 a risperidon Relativně delší T1/2 (15-30 h) Podání 1-2x/den

Nežádoucí účinky Typ A Typ B Extrapyramidové poruchy (časné a pozdní) Neuroendokrinní Sedace Anticholinergní NÚ Typ B Neuroleptický maligní syndrom Hematologické abnormality Okulokutánní syndrom Snížení prahu pro vznik křečí Cholestatický ikterus Kardiovaskulární NÚ

Extrapyramidové poruchy Nežádoucí účinky – typ A D2 blokáda ve striatu Častější u typických incisivních antipsychotik Akutní (reversibilní) Parkinsonský syndrom: tremor, svalová rigidita, hypokinse/akinese: Akutní dystonie – bolestivé svalové spasmy, do 24-96h Orofaciální svaly – např. blepharospasmus (oční víčka), okulogyrní krize – stáčení bulbů vzhůru… Krční svaly (tortikolis) Protruze jazyka Pharyngo-laryngeálních svalů - život ohrožující Akathisie - Motorický neklid („restless leg syndrome“) a vnitřní neklid. Léčba: benzodiazepiny, beta-blokátory

Extrapyramidové poruchy Pozdní (často ireversibilní) Tardivní dyskinese Mimovolní pohyby v obličeji/jazyka a končetin Rozvoj postupně po měsíce až roky trvající léčbě. Vyplazování jazyka, bizarní pohyby jazykem, přežvykování, „rabbit lip syndrome“ – problémy s mluvením a jídlem, obličejové grimasy … Choreiformní pohyby končetin up-regulace D-receptorů ve striatu?

Nežádoucí účinky – typ A Neuroendokrinní NÚ D2-blokáda v tuberoinfundibulárním systému Hyperprolaktinemie – muži: gynekomastie, ženy: poruchy menses, galaktorhea Sedace + zvýšení tělesné hmotnosti Blokáda H1-receptorů Může přispívat ke sklidnění, ale dlouhodobě snížená pozornost, schopnost koncentrace a kognitivní funkce –problém Anticholinergní NÚ Blokáda M-receptorů na periferii sucho v ústech, zácpa, retence moče neostré vidění Sympatolytické NÚ Blokáda α1 receptorů – ortostatická hypotenze, sexuální dysfunkce

Nežádoucí účinky – typ B Neuroleptický maligní syndrom Všechna antipsychotika – i když potentní D2-blokátory asi více Řídký (incidence 0.07-0.2%) potenciálně život ohrožující stav – JIP (mortalita nyní cca 5-12%) Klinický obraz těžká svalová rigidita, hypertermie (>38ºC), profuzní pocení, tachykardie, tremor, alterované mentální funkce Mechanismus – excesivní blokáda D2 ve striatu a hypothalamu? Léčba ochlazování těla ! + antipyretika D2-agonisté – bromokryptin, amantadin + D-prekursory (L-DOPA) Dantrolen – blok Ca2+ uvolnění – užití kontroverzní

Nežádoucí účinky – typ B Agranulocytóza klozapin! Incidence 1-2%! pravidelný monitoring KO (nejdříve 1x týdně, pak 1x měsíčně) Varující příznaky - febrilní stavy, infekce (respirační) Prodloužení QT-intervalu Riziko polymorfních komorových tachyarytmií typu TdP Kožní alergické reakce Cholestatický ikterus Klasická neuroleptika – fenothiaziny, celkově spíše zřídka - vysoké dávky

Nežádoucí účinky – typ C Okulokutánní sy. – ukládání lč+melanin do kůže a rohovky

Indikace Psychiatrické Nepsychiatrické Psychotické poruchy Při stavech akutní patologické agresivity a agitovanosti (chlorpromazin, levopromazin, haloperidol) Nepsychiatrické Antiemetický účinek – již v nízkých dávkách (např. thiethylperazin – čípky, injekce) Neuroleptanalgezie - droperidol + fentanyl Terapie pruritu

Kontraindikace Absolutní Relativní Komatózní stavy Intoxikace léčivy tlumících CNS Relativní Neuroleptický maligní sy. v anamnéze Parkinsonova choroba – incisivní neuroleptika Poruchy krvetvorby Epilepsie - pozor snížený práh pro vznik záchvatů!!! Glaukom Gravidita