Lokalizace tumoru- prognostický marker u mCRC Lenka Ostřížková Interní, hematologická a onkologická klinika FN Brno Plzeň 2.5.2017

pravé –levé kolon 30-40% Ženy Starší nemocní Mucinosní karcinom Asymptomatické onemocnění 60-70% Muži Mladší nemocní Adenokarcinom Symptomatické onemocnění

pravé-levé kolon Pravé kolon Midghgut-střední střevo -caecum -colon ascendens -většina transversa Levé kolon Hinghgut-zadní střevo -colon descendens -rectum

BRAF V600 mutace BRAF-like RAS mutace PIK3CA mutace dMMR CIMP-high L-AREG/EREG CMS1 HER 2 H-AREG/EREG EGFR

CALGB/FIRE 3 CALGB RAS wild type Righ 1 Left 1 LonRank P 80405 N 474 N 149 N -325 )correction   Median OS CETUXIMAB 13,6 39,3 P 001 Bevacizumab 29,2 32,6 P FIRE 3 Rihgt 1 Left 1 N 306 Log Rank P N-384 N 88 correction cetuximab 18,3 38,3 bevacizumab 23 28 P 038 Venook AP,et al Ann Oncol .2016,27(suppl 6): Abstract 3504

General University Hospital, Charles University, Prague Data registru z Corect Masaryk Memorial Cancer Institute, Brno Autoři projektu Radka Obermannová, Lenka Ostřížková, Luboš Petruželka, Michal Vočka, Karel Hajduch,Radka Chaloupková,Lenka Zdražilová- Dubská University Hospital Brno, Brno University Hospital Brno, Brno General University Hospital, Charles University, Prague

Výběr pacientů pro analýzu Pacienti léčení ve FN Brno, MOÚ Brno nebo VFN Praha s dostatečně* vyplněným záznamem o léčbě N = 1798 Pacienti s primární lokalizací nádoru v kolonu. Pacienti s primární lokalizací nádoru v rektu N = 1194 N = 604 Pacienti se specifikovanou stranou lokalizace primárního nádoru v kolonu Pacienti bez specifikované strany lokalizace primárního nádoru v kolonu. N = 1115 N = 79 Pacienti léčení Avastinem N = 876 * Dostatečně vyplněný záznam musí mít vyplněné tyto parametry: Lokalizace primárního nádoru Datum zahájení léčby Linie léčby pokročilého onemocnění Současný stav (stav a k němu příslušné datum) Pacienti léčení Erbituxem N = 346 Pacienti léčení Vecibixem N = 132

Analýza I. linie, léčba CHT+ bevacizumab I.linie léčby chemoterapie+ bevacizumab Zahájení léčby leden až září 2015 N =1047 pacientů Pravý tračník(n = 281, 26,8 %), Levý tračník (n = 430, 41,1 %), Rektum (n = 336, 32,1 %).

KRAS status KRAS mutated KRAS wild type Not available N = 281 N = 430 Right colon 147 (52.3 %) 102 (36.3 %) 32 (11.4 %) Left colon 167 (38.8 %) 215 (50.0 %) 48 (11.2 %) Rectum 152 (45.2 %) (43.8 %) 37 (11.0 %) % of patients There was statistically significant difference in KRAS status. Fisher-exact test p-value p = 0.006.

Progression-free survival probability Progression-free survival from the date of treatment initiation Right colon Right colon Left colon Rectum N 281 430 336 Median PFS (95% CI) 9.4 months (8.1–10.7) 12.1 months (11.2–13.1) 11.5 months (9.9–13.1) Left colon Rectum Progression-free survival probability There was statistically significant difference in progression-free survival. Log-rank test p-value p = 0.013. Time (months) The Kaplan-Meier method was used to estimate overall survival.

Overall survival probability Overall survival from the date of treatment initiation Right colon Right colon Left colon Rectum N 281 430 336 Median OS (95% CI) 20.8 months (17.5–24.0) 29.7 months (26.2–33.2) 26.7 months (22.9–30.4) Left colon Rectum Overall survival probability There was statistically significant difference in overall survival. Log-rank test p-value p < 0.001. Time (months) The Kaplan-Meier method was used to estimate overall survival.

Progression-free survival probability Progression-free survival from the date of treatment initiation – only wt KRAS patients Right colon Right colon Left colon Rectum N 102 215 147 Median PFS (95% CI) 9.4 months (7.2–11.7) 13.4 months (11.0–15.7) 13.1 months (11.3–15.0) Left colon Rectum Progression-free survival probability There was no statistically significant difference in progression-free survival. Log-rank test p-value p = 0.068. Time (months) The Kaplan-Meier method was used to estimate overall survival.

Overall survival probability Overall survival from the date of treatment initiation – only wt KRAS patients Right colon Right colon Left colon Rectum N 102 215 147 Median OS (95% CI) 23.3 months (19.6–27.0) 34.0 months (30.1–38.0) 31.7 months (27.3–36.1) Left colon Rectum Overall survival probability There was statistically significant difference in overall survival. Log-rank test p-value p = 0.033. Time (months) The Kaplan-Meier method was used to estimate overall survival.

I.linie CHt+bevacizumab Pacienti s lokalizací tumoru v pravé části kolon měli signifikantně kratší dobu do progrese i celkové přežití Horší klinická odpověď nemocných s tumorem lokalizovaným v pravém tračníku nebyla závislá na onkogenu KRAS

Analýza I. linie, léčba CHT+ bevacizumab pouze KRAS mutovaní All patients from 3 National Comprehensive Cancer Centers treated with 1st line bevacizumab (treatment initiation 01/2009–09/2015) with valid record of the primary tumour location N = 1047 Unknown KRAS status Valid KRAS status N = 117 N = 930 wt KRAS KRAS mutation N = 464 N = 466 Right colon N = 147 Left colon N = 167 Rectum N = 152

Overall survival and progression free survival Right colon Left colon Rectum Right colon Left colon Rectum Overall survival probability Progression-free survival probability Time (months) Time (months) Number at risk: Number at risk: Right colon: 147 100 46 23 12 6 3 Left colon: 167 123 63 24 11 5 4 2 Rectum: 152 111 49 18 8 1 Right colon: 147 53 20 9 6 2 Left colon: 167 62 23 7 3 1 Rectum: 152 61 22 8 5 OS Right colon Left colon Rectum p-value1 N 147 167 152 0.332 Median (95% IC) 19.9 months (15.4–24.5) 25.0 months (21.9–28.2) 23.7 months (19.7–27.7) PFS Right colon Left colon Rectum p-value1 N 147 167 152 0.870 Median (95% IC) 9.6 months (7.8–11.4) 10.5 months (9.1–11.9) 9.9 months (7.9–11.9) 1) Used log-rank test

I.linie CHT+ bevacizumab + KRAS mutace Lokalizace tumoru v pravé části tračníku u KRAS mutovaných –negativní prognostický faktor kratší doba do progrese kratší celkové přežití Horší přežití i doba do progrese nezávisí na KRAS statu

Analýza léčby CHT/EGFR protilátka-KRAS WT- napříč liniemi poster ASCO GI leden 2017 1/2009-03/2016 Retrospektivní analysa 567 nemocných s mCRC KRAS wild type Hodnocení doby do progrese(PFS) a celkové přežití(OS) P PFS doba od zahájení terapie anti EGFR do 1. progrese OS doba od zahájení terapie anti EGFR do úmrtí

Přežití(OS) a doba do progrese (PFS) od zahájení anti-EGFR terapie v 1 Přežití(OS) a doba do progrese (PFS) od zahájení anti-EGFR terapie v 1.2.3.linii

Přežití(OS) a doba do progrese (PFS) od zahájení anti-EGFR terapie v závislosti na lokalizaci tumoru – v 1.linii anti-EGFR terapie

Analýza –antiEGFR+ CHT KRAS wild type- závěr Nemocní s lokalizací primárního tumoru v levé části kolon a rekta,KRAS wild type, léčení anti ERFR +CHT mají delší dobu přežití a delší dobu do progrese Nemocní s primárním tumorem v pravé části kolon, KRAS wild type, léčení anti EGFR/CHT mají kratší přežití i dobu do progrese

Závěr Lokalizace primárního tumoru v pravé či levé části kolon je silný prognostický marker Tumory v pravé části kolon –výrazně horší prognosa-agresivnější léčba Tumory v levé části kolon RAS wild type účinnost ve prospěch antiEGFR Tumory v pravé části tračníku, RAS wild type, účinnost anti EGFR malá-další prediktivní markery Plzeň 2.5.2017

Poděkování Autoři Radka Obermannová,Lenka Ostřížková Luboš Petruželka,Michal Vočka,Karel Hejduch,Renata Chaloupková,Lenka Zdražilová-Dubská Zadávající a správci registru Corect Plzeň 2.5.2017