Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému

Kauzální léčba a) transplantace kmenových buněk u závažných vrozených poruch imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění) komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli získání kmenových buněk – z kostní dřeně - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF

Kauzální léčba b) genová terapie pomocí virového vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen použito jako léčba některých případů SCID

Substituční léčba autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii léčba intravenózními imunoglobulíny substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu) substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním

Imunomodulace Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí - imunostimulace - nespecifická - antigenně specifická - imunosuprese - nespecifická

Nespecifická imunomodulační léčba a) nespecifická imunosupresivní léčba nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) používá se u léčby autoimunitních chorob, u orgánových transplantací a někdy u závažných stavů alergií

Nespecifická imunosupresivní léčba 1) kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekul) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu - Prednison, metylprednison

Nespecifická imunosupresivní léčba 2) imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - cyklofosfamid (alkylační látky) - methotrexát (antimetabolit) - azathioprin (purinový analog)

Nespecifická imunosupresivní léčba 3) imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty cyklosporin A (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) takrolimus rapamycin monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí)

Protizánětlivá a antialergická léčba nesteroidní protizánětlivé léky antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... - I., II. a III. generace - cetirizin (Zyrtec, Alerid, Zodac…), loratadin (Claritine, Loratadin)

Protizánětlivá a antialergická léčba inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF) kromoglykát sodný - blokátor degranulace mastocytů Anti IgE protilátky (omalizumab)- těžké alergické astma

Nespecifická imunostimulační léčba syntetické imunomodulátory Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem bakteriální extrakty a lyzáty Broncho-Vaxom – prevence recidivujících infekcí dýchacích cest Ribomunyl

Nespecifická imunostimulační léčba produkty imunitního systému IL-2 - renální adenokarcinom IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie erytropoetin G-CSF, GM-CSF - neutropenie transfer faktor thymové hormony

Antigenně specifická imunomodulační léčba specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu Aktivní imunizace Pasivní imunizace Specifická imunosuprese

Aktivní imunizace = využití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) imunizace vakcínami vyrobenými z mrtvých nebo oslabených mikroorganismů či jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny)

Aktivní imunizace vzniká dlouhotrvající imunita, aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční nebo orální profalyktická riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

Pasivní imunizace rychlé navození imunity podáním protilátek, poskytuje dočasnou specifickou humorální imunitu (3 týdny) riziko vyvolání anafylaktických reakcí přirozená - přestup mateřských IgG protilátek do krve plodu terapeutická - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) profylaktická - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace RhD- matky RhD+ plodem

Specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu navození tolerance perorálním podáním antigenu alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)

Antiinfekční imunita

Obrana proti extracelulárním patogenům

Obrana proti extracelulárním baktériím gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily opsonizace (C3b, lektiny, protilátky IgG, IgA...) neutrofilní granulocyty

Obrana proti extracelulárním baktériím průnik patogenů do organismu vyvolá obranný zánět rozpoznání patogenů prostřednictvím receptorů PRR aktivované fagocyty produkují prozánětlivé cytokiny (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

Obrana proti extracelulárním baktériím pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) přítomnost patogenů aktivuje komplement

Obrana proti extracelulárním baktériím

Obrana proti extracelulárním baktériím v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG nebo IgA (opsonizace)

Obrana proti extracelulárním baktériím sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním mykobakterie, některé kvasinky a plísně intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS NO má silné baktericidní účinky, pomáhá makrofágům usmrtit intracelulární patogeny

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním V obraně proti intracelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty Protilátky vytvořené proti těmto patogenům poukazují na přítomnost infekce Infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti intracelulárním patogenům

Obrana proti virům

Obrana proti virům V infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFNb (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFNg stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (iNOS) Interferony : Protivirový efekt Stimulují NK buňky Zvyšují expresi HLA I → zlepšení prezentace pro TC

Obrana proti virům

Obrana proti virům Virem infikované buňky jsou rozpoznávány NK buňkami NK bb zabíjejí buňky, které exprimují abnormálně málo MHC gpI (některé virem infikované bb.) Pokud převáží stimulační signály nad inhibičními, dojde k aktivaci efektorových mechanismů

Obrana proti virům – aktivace NK buněk Aktivace NK buněk: a) převaha inhibičních signálů nevede k aktivaci NK buňky; b) převaha stimulačních signálů vede k aktivaci cytotoxických mechanismů NK buňky

Obrana proti virům ADCC - cytotoxická reakce závislá na protilátkách Pokud jsou na cílové buňce navázány protilátky třídy IgG, váží se jejich Fc části na stimulační receptory NK buněk CD16. Agregace těchto receptorů aktivuje cytotoxické mechanismy NK buněk. Tato reakce se nazývá cytotoxická reakce závislá na protilátkách (ADCC,Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity).

Obrana proti virům

Obrana proti virům Efektorové TC lymfocyty rozeznávají virové antigenní peptidy prezentované na infikované buňce v komplexu s HLA I.

Obrana proti virům Protilátky sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) Neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

Obrana proti virům

Obrana proti virům virovými infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity T lymfocytů a s kombinovanými poruchami imunity zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti jednobuněčným parazitům

Obrana proti protozoálním parazitům Toxoplasma gondii, Leishmania, Trypanosoma … obrana proti protozoálním parazitům je podobná jako obrana proti bakteriím extracelulární parazité – protilátky intracelulární parazité – TH1 lymfocyty a aktivované makrofágy

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

Obrana proti mnohobuněčným parazitům mastocyty, bazofily, eosinofily a IgE Stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) Pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE IgE se váží na FceRI mastocytů a bazofilů

Obrana proti mnohobuněčným parazitům navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI) agregace několika molekul FcRI→ aktivace mastocytu

Obrana proti mnohobuněčným parazitům – aktivace mastocytů

Obrana proti mnohobuněčným parazitům – aktivace mastocytů degranulace mastocytu– uvolnění obsahu cytoplazmatických granulí (histamin) aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…) mastocytem

Obrana proti mnohobuněčným parazitům – aktivace mastocytů Histamin napomáhá mechanickému vyhoštění parazita vasodilatace, zvýšení vaskulární permeability→ erytém, edém, svědění kontrakce hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu

Obrana proti mnohobuněčným parazitům eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy) eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE

Děkuji za Vaši pozornost