Novorozenec a dítě s poruchou vývoje pohlaví (DSD) M. Šnajderová Pediatrická klinika, 2. LF UK a FN Motol, Praha Z prezentace byly odstraněny fotografie pacientů a všechny podklady, ke kterým se vztahují autorská práva

Prevalence Anomálie genitálu 1: 4 500 porodů (Thyen, U. et al.,Horm.Res., 2006) DSD: „disorders of sex development“ congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal or anatomical sex is atypical

DSD Mnoho případů se manifestuje v novorozeneckém období Pozdější manifestace: Dříve nepoznaný obojetný genitál Gonáda v kýlním vaku tříselné kýly u „dívky“ Opožděná nebo neúplná puberta Virilizace dívky Primární amenoroe Gynekomastie u chlapců Příležitostná cyklická hematurie u „chlapců“

DSD Život ohrožující Ne Urgentní Je čas na diagnostiku

DSD ? Genetické pohlaví: žena x muž x hermafrodit ? Hormonální produkce u XY: normální x abnormální ? Citlivost k androgenům: kompletní x parciální ? Virilizace u ženy: progredující x neprogredující Postupy Léčba (medikace, operace, obojí?) Perspektiva (sexuální identita, plodnost, sex …)

Klinický obraz CAH Obojetný genitál u ženy (21-OHD) nebo u muže (3 ß-OHSD) Pigmentace genitálu (zvýšená tvorba ACTH) Solná krize (dostačující produkce kortizolu až do stresové situace) Více než 90% CAH: 21-OHD (↑17α-OHP)

Vzácnější případy 11ß-OHD: hypertenze a obojetný genitál u dívky (nadbytek T a DOC – není u novorozenců) 3 ß-OHSD: adrenální selhání a těžká solná porucha (deficit aldosteronu) – vysoká mortalita v útlém dětství

Přístup k problému 1 Anamnéza (RA obojetný genitál, zdravotní stav matky, virilizace?), léky v graviditě, těhotenské ztráty, úmrtí novorozence z nejasné příčiny vyšetření (dysmorfické rysy, rozštěpy v oblasti střední čáry, stav hydratace, TK) 8

Přístup k problému 2 Genitál Hmatné gonády? Stupeň virilizace (Prader) Změřit délku penisu (etnický původ) Vyústění uretry, vaginy, urogenitální sinus?

Přístup k problému 3 Popsat labioskrotální valy, zřasení? Je pigmentace kůže na genitálu ? (hyperprodukce ACTH a opiomelanokortinu u CAH) Stanovit gestační věk (dívky s prematuritou: relativně větší klitoris a labia minora, u chlapců obvykle nesestouplá varlata před 34. týdnem)

Diagnostický postup 1. V krvi: 17-OHP, Na, K, Cl, kortizol, glykemie, T, E2, FSH, LH, (AMH), steroidy (moč) 2. Karyotyp X a Y specifické proby 3. Zobrazovací vyšetření (břicho: malá pánev USG) USG, MR, laparoskopie 3. Stimulační testy: hCG a ACTH k posouzení funkce varlat a adrenální biosyntézy

!!! CAH !!! 12

Klinický obraz u CAH Obojetný vzhled genitálu u dívek (21-OHD) nebo u chlapců (3 ß-OHSD, 17 -HSD, 17 ß-HSD) Pigmentace genitálu (exces ACTH) Solná krize Více než 90% of CAH: 21-OHD (↑17α-OHP) 13

Vzácnější formy CAH 11ß-OHD: hypertenze a obojetný genitál u žen (exces T a DOC – není u novorozenců), zvětšení penisu u chlapců 3 ß-OHSD: adrenální insuficience a těžká solná porucha (deficit aldosteronu) – vysoká úmrtnost v dětství, virilizace dívek, porucha virilizace u chlapců 14

Žena 46 XX prenatální postnatální neprogredující progredující Fetální expozice mateřský zdroj androgenů (nádor vaječníku nebo nadledvin) Placentální aromatázová deficience (velmi zřídka Zevní zdroj posilovna, léky LOAH SVF nebo CAH pozdní dg nádor vaječníku nebo nadledviny

Vyšetření dívky s obojetným genitálem Karyotyp: blood/FISH/PCR Elektrolyty (Na, K, Cl) Glykemie (hypoglykemie: kortizolová deficience) Pánevní USG (U a O normální) Plasma 17α-OHP (nutno odebrat vzorek před prvním podání steroidů !!!), optimální timing: ve věku nad 48 h = (clearance placentální produkce, za postnatál. vrcholem po narození) Steroidní profil (krev nebo moč) Krev na CYP21 analýzu

XY Dysgeneze gonád (T, AMH, reprodukce) Biosyntetické defekty (T, DHT) Androgenní insenzitivita (PAIS, CAIS) Syndromy nebo něco dalšího

GONADÁLNÍ DYSGENEZE Testikulární dysgeneze: Karyotyp 46 XY nebo mozaika (45 X/46 XY) ↓ bazální a ↓hCG stimulovaná hladina T ↑gonadotropiny Možná přítomnost derivátů Müllerových vývodů (obvykle hypoplastických): AMH v dysgenetické gonádě

BIOSYNTETICKÝ DEFEKT Testosteron StAR defect, Smith-Lemli-Opitz syndrom, 3&-HSD deficit, 17α-OHD Karyotyp 46 XY ↓bazální a ↓ hCG stimulovaná hladina T ↑ T prekurzory (A-dion, DHEAS) nebo v hCG testu u lipoidní CAH: selhání nadledvin potvrzeno ACTH testem, Na, K a močové steroidy

BIOSYNTETICKÝ DEFEKT Deficit 5α – reduktázy Karyotyp 46 XY = / ↑ bazální a vrchol T v hCG testu ↑ T/DHT poměr Skríning mutace pro 5α – reduktázu typ II genu (5RD5A2) k krvi

BIOSYNTETICKÝ DEFEKT Hypoplázie Leydigových buněk (inaktivační mutace LH receptoru) Karyotyp 46 XY T ↓ basální a vrcholu po hCG stimulaci ↑ LH

NECITLIVOST CÍLOVÝCH TKÁNÍ PAIS (mutace androgenního receptoru) Karyotyp 46 XY = / ↑ bazální a vrcholu T v hCG testu Normální poměr T:DHT Abnormality při vyšetření kůže z genitálu (fibroblasty) nebo mutace androgenního receptoru CAIS Nemanifestuje se u novorozence (normální ženský fenotyp)

SYNDROMY Smith-Lemli-Opitz (mnohočetné kongenitální anomálie a mentální retardace) Mikrocefalie, micrognathie, anteverze nosních dírek, ptosis, epikanty, strabismus, …nízko nasedající boltce, syndaktilie 2. a 3. prstu, hypospadie nebo kryptorchismus u mužů, někdy kompletní sex reversal Bodová mutace postihující 7-dehydrocholesterol reduktázu ↑ cholesterolemie a ↑ 7-dehydrocholesterol

SYNDROMY Denys-Drashův syndrom Obojetný vzhled genitálu, kongrenitální nefropatie a Wilmsův tumor Mutace ve Wilmsův tumor supresorovém (WT1) genu Proteinurie a renální porucha, stanovení WT1 mutace

Postup Rozhovor s rodiči Určení pohlaví Před určením pohlaví: zkusit efekt i.m. T (25 mg i.m. á 4 týdny, celkem 3 měsíce) nebo DHT v masti (0,2-0,3 mg/kg vždy večer celkem 3-4 měsíce na růst penisu – umožní odhadnout vývoj v pubertě

Určení pohlaví u novorozence Zpočátku může být nejisté >90% 46, XX CAH a všichni 46, XY CAIS – vedení ženským směrem deficit 5α-reduktázy: možná virilizace v pubertě PAIS: ? Mikropenis: vedení mužským směrem Ovotesticular DSD: případná budoucí fertilita podle vývoje gonád a dalšího vývoje

Biosyntetické defekty tvorby androgenů: HST Dysgenetické gonády uložené ve skrotu: při riziku malignizace – biopise v pubertě k vyloučení premaligních lézí. V pozitivním případě zamrazit spermie a lokální radioterapie.

Chirurgická léčba Prader III – V virilizace u dívek Uchovat erektilní funkci a inervaci klitoridy Optimální načasování úpravy vnitřního ženského genitálu až po pubertě (estrogenní terén) Vaginoplastika v některých případech DSD s hypospadií: rekonstrukce urethry, faloplastika, penilní rekonstrukce

CAIS a PAIS vedení jako ženy: odstranit varlata k prevenci malignizace v dospělosti (E2-HST) Smíšená gnadální dysgeneze (MGD): pruhovitá gonáda – odstranit (laparo) u chlapců v časném dětství bilaterální gonadektomie u dívek (bilaterální pruhovité gonády) a Y chromosom