Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové Výběr 1. linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Více otázek, než jsme očekávali. Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

Cíle paliativní léčby metastatického kolorektálního karcinomu Prodloužení trvaní života při zachování jeho vysoké kvality Pečlivý výběr intenzity léčby v počáteční fázi léčby. Rozpoznat, která situace vyžaduje agresívnější léčbu a která vyžaduje jemnější přístup. Klíčovým bodem je zajistit přístup pacienta ke všem aktivním látkám, které mohou jeho život prodloužit Proč nemůžeme být spokojení s dosavadními výsledky léčby metastatického kolorektálního karcinomu?

Prodloužení OS není následováno prodloužení PFS Měsíce 2004 2014 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-2019; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546; 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019; 5. Douillard JY, et al. J Clin Oncol. 2011;(suppl 29):abstract 3510^; 6. Heinemann V, et al. J Clin Oncol. 2013;(suppl 31):abstract LBA3506; 7. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2013;(suppl 31):abstract 3505. 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-2342; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-2019; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011;22(7):1535-1546; 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019; 5. Douillard JY, et al. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-1034; 6. Heinemann V, et al. J Clin Oncol. 2013;(suppl 31):abstract LBA3506; 7. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2013;(suppl 31):abstract 3505.

Dat o možnostech léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu stále přibývá...

Co bychom měli znát při rozhodování o 1 linii léčby. Kdy použít inhibitor VEGF bevacizumab nebo inhibitory EGFR cetuximab a panitumumab v 1. linii léčby mKRK? Je lokalizace nádoru prognostickým faktorem? Pokud je prognostickým faktorem, platí pro veškeré způsoby léčby? Jak postupovat při výběru léčby u mKRK RAS divokého typu? Jaký je nevhodnější způsob léčby BRAF mutovaného mKRK?

Ebmryonální původ částí tlustého střeva Pravá strana Levá strana

Primární lokalizace a potenciální uplatnění v léčbě jednotlivých molekul Pravá strana Levá strana Anti-PD1 MSI-H Bev + Triplet CT nebo TKI + cetuximab BRAF MT HER2+ HER2-cílená léčba ↑KRAS MT ↑KRAS WT ↑AREG/EREG 1. linie anti VEGF + CHT 1. linie Anti-EGFR+ CHT 3. linie: Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113:779-788; Missiaglia E, et al. ASCO 2013. Abstract 3526; Brule SY, et al. ASCO 2013. Abstract 3528; The Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012490:61-70; Bendardaf R, et al. Anticancer Res. 2008;28:3865-3870.

Metastatický kolorektální karcinom Rozhodovací proces při stanovení léčby v 1.linii. NE BSC Pacient vhodný pro léčbu? ANO ANO RAS mutace? NE ANO BRAF V600E mutace? NE ANO Pravostranný tumor? NE Léčba založena na bevacizumabu Léčba založena na anti EGFR protilátkách *Patcient s BRAF V600 mutací by měl být léčen: Režimem FOLFOXIRI + BEV Mahipal & Grothey, JOP 2016

R Všichni pacienti FuFIRI mIROX Pravá strana 82 pacientů Levá strana 341 pacientů Účinnost léčby Celkové přežití OS R FUFIRI (5FU+IRI) mIROX (IRI + OXA) Všichni pacienti FuFIRI mIROX Lokalizace tumoru, nezávisle na typu chemoterapie, je prognostickým faktorem pro celkové přežití OS. Modest DP et al, Anti-Cancer Drugs 2014, 25:212–218

Loupakis, F et al.  JNCI  107.3 (2015): dju427. 

Celkové přežití OS Loupakis, F et al.  JNCI  107.3 (2015): dju427. 

Celkové přežití OS Loupakis, F et al.  JNCI  107.3 (2015): dju427. 

Léčba KRAS WT pacientů s mKRK anti VEGF + CHT vs CHT Multivariantní analýza potvrdila pravostrannou lokalizaci jako negativní prognostický faktor, který je nezávislý na typu histologie (mucinosní karcinom) BRAF mutaci atd. Levostranná lokalizace má lepší prognósu. Bevaciumab je účinný nezávisle na lokalizaci tumoru.

Jak rozhodnout o 1.linii léčby u RAS WT mCRC? V první linii léčby u RAS divokého typu metastatického kolorektálního nádoru je doporučeno použít inhibitor VEGF bevacizumab nebo inhibitory EGFR cetuximab a panitumumab. Přesto byly nastoleny otázky, zda toto doporučení odpovídá současným medicínským znalostem. Jsou stávající preklinické a klinické údaje schopny poskytnou zdůvodnění zařazení antiEGFR léčby do 1. linie u RAS WT mCRC na podkladě biologických výsledků? Proč u RAS-divokého typu metastatického kolorektálního karcinomu je správné zařadit do první linie léčby EGFR inhibitory a následně do druhé linie VEGF inhibitory. Proč léčba anti EGFR je neúspěšná u pravostranného tumoru? Je opodstatněné tvrzení, že první linie léčby s inhibitory EGFR může vyvolat jedinečné biologické změny u nádorů KRAS WT, které zlepší jejich vnímavost na následující linii inhibitory VEGF? A naopak, že první linie léčby inhibitory VEGF může vyvolat biologické změny u nádoru, které způsobí resistenci na následnou terapii inhibitory EGFR. Jak dosáhnout optimální klinické odpovědi správnou sekvencí?

Léčba KRAS WT pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem antiEGFR +CHT vs CHT. Studie Pravá strana OS Levá strana OS Anti EGFR CHT HR 95% CI p CRYSTAL 18.5 15.0 1.08 0.65-1.81 0.76 28.7 21.7 0.65 0.50-0.86 0.02 PRIME 11.1 15.4 0.87 0.55-1.37 n.r. 30.3 23.6 0.73 0.57-0.93 n.r. J.W. Holch et al. European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

Pravá strana Levá strana Léčba KRAS WT pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem antiEGFR +CHT vs CHT. Pravá strana Levá strana J.W. Holch et al. European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

Pravá strana OS (měsíce) Levá strana OS (měsíce) Léčba KRAS WT pacientů s mKRK antiEGFR +CHT vs anti VEGF + CHT. Studie Pravá strana OS (měsíce) Levá strana OS (měsíce) Anti EGFR Anti VEGF HR 95% CI p CALGB/SWOG 80405 13.7 29.2 1.36 0.93-1.99 0.10 39.3 32.6 0.77 0.59-0.99 0.04 FIRE-3 18.3 23.0 1.31 0.81- 2.11 0.28 38.3 28.0 0.63 0.48-0.85 0.002 PEAK 17.5 21.0 0.45 0.08-2.49 n.r. 43.4 32.0 0.84 0.22-3.27 n.r. J.W. Holch et al. European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

Léčba KRAS WT pacientů s mKRK antiEGFR +CHT vs anti VEGF + CHT. Pravá strana Levá strana J.W. Holch et al. European Journal of Cancer 70 (2017) 87-98

Co víme o vlivu lokalizace na výsledky léčby m KRK? Klinická data ukázala, že pacienti s metastatickými nádory na pravé straně tlustého střeva mají významně kratší celkové přežití ve srovnání s pacienty s metastatickými nádory na levé straně tlustého střeva. Žádná ze stávajících podklasifikací KRK, která jsou založena na genetických mutacích nebo výsledcích genetických expresí, nedefinovala nádor vpravo nebo vlevo. Vedle klasifikace karcinogeneze příslušného nádoru musíme nyní vyvinout testy na citlivost nádorů na každou látku použitou při léčbě mKRK pro další personalizaci péče.

hypoxické mikroprostředí nádorů Vysoká aktivita c-Src (proto-oncogen tyrosin-protein kinasa Src) Hypoxijí indukovaný faktor-1 (HIF-1). vysokou fosforylací KRAS (GTP-vázaný na KRAS) Nezávislost RAS na zevní stimulaci přes EGFR u nádorových buněk způsobená RAS mutací nebo aktivací RAS produkty hypoxie u WT RAS buněk. Podle Zeng M, Kikuchi H, Pino MS, Chung DC (2010) PLoS One 5(6):e10966

Vliv hypoxie na aktivitu RAS a KRAS v buňkách karcinomu tlustého střeva Divoká forma WT Mutovaná forma MT Nezávislá na stimulaci Zevní stimulace (EGFR) Normální buňka Nádorová buňka Hypoxie vede k aktivaci mutovaného KRAS MT a divokého typu KRAS, RAS WT. Jejich aktivita je nezávislá na zevní signalizaci (EGFR). Zvýšená aktivita vede k blokádě apoptosy a zvýšení proliferační aktivity buněk nádoru. Zeng M, Kikuchi H, Pino MS, Chung DC (2010) 

Hypoxie a hladina VEGF A a její vliv na citlivost na antiEGFR léčbu Vzestup hladiny VEGF A u pacientů léčených bevacizumabem Účinek cetuximabu v buněčných liniích po kultivaci s VEGF A (0,5-5ng/mL) p≤ 0,01 p < 0,01; * p < 0,1; **p < 0,01; ***p < 0,001;****p < 0,0001. Buněčné linie Colo320, SW48, Caco-2 Inkubovány vzestupnou dávkou lidským recombinantním VEGF-A (0,5 or 5 ng/mL) Druhý den přidán Cetuximab (500 µg/mL) Počet buněčných smrtí byl analyzován za 7 dní Derangčre V, Fumet JD, Boidot R et al 1/2016

Vliv hypoxie na účinnost léčby v 1. linii mCRC Byla prokázána spojitost mezi hypoxií v nádorech, RAS signalizací a rolí volných kyslíkových radikálů (ROS) v regulaci proliferace a stárnutí. Hypoxické podmínky (vyvolané růstem nádoru nebo antiangiogenní léčbou) generují negativní selektivní tlak proti KRAS mutovaným klonům. Hypoxie paradoxně vede k selekci buněčné populace a vytvoření mutovaného RAS klonu, který má hlavní podíl na progresi onemocnění. Výsledkem léčby anti VEGF v 1. linii u WT RAS nádoru je populace buněk jak rezistentní na anti VEGR tak na anti EGFR terapii vzhledem k přítomnosti RAS mutovaného klonu. RAS mutované buňky jsou schopné indukovat hyperproliferaci, epiteliální mezenchymální přechod ETM vedoucí k zvýšené invazivitě a změny celkového mikroprostředí nádoru. Výsledkem je progrese onemocnění. DeNicola a Tuveson, 2009; Lu a Finkel, 2008;. Ralph et al, 2010, Shaw et al., 2011, Coppe et al., 2008

Co způsobí vznik resistence na antiEGFR léčbu? Mutovaný KRAS je silný induktor VEGF exprese a vyvíjí se v průběhu léčby. Buněčné linie karcinomu tlustého střeva s vysokou aktivitou mutovaných KRAS buněk vykazovaly zvýšenou konstitutivní aktivaci VEGF genu. V průběhu vzniku rezistence na anti EGFR terapii (gefitinib, cetuximab) došlo k významnému nárůstu exprese VEGFR, VEGFR-1 a PlGF receptorů. Tyto dobře odpovídají na léčbu multikinázovými anti-angiogenní inhibitory. Buňky, které získaly rezistenci na anti EGFR terapii, vykazovaly zvýšenou expresi VEGF a v celém nádoru se významně zvýšila hustota cév v tkáni nádoru. Resistence na anti EGFR terapii která se vyvine v průběhu anti EGFR léčby u divokého typu RAS, vede k sensibilizaci tumoru na antiangiogenní léčbu.

Primární lokalizace a potenciální uplatnění v léčbě jednotlivých molekul Pravá strana Levá strana Anti-PD1 MSI-H Bev + Triplet CT nebo TKI + cetuximab BRAF MT HER2+ HER2-cílená léčba ↑KRAS MT ↑KRAS WT ↑AREG/EREG 1. linie : anti VEGF + CHT Anti-EGFR+ CT 3. linie: Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113:779-788; Missiaglia E, et al. ASCO 2013. Abstract 3526; Brule SY, et al. ASCO 2013. Abstract 3528; The Cancer Genome Atlas Network. Nature. 2012490:61-70; Bendardaf R, et al. Anticancer Res. 2008;28:3865-3870.

PETACC-3: Celkové přežítí u pacientů dle mutačního statusu BRAF BRAF mut BRAF wildtype Median OS: BRAF mut: 7.49 m BRAF wt: 25.2 m (p = 1.9e-11) Tejpar et al, ASCO 2010, Roth, A. D. et al. JCO 2010

Zpětnovazebná aktivace RAF Neexistuje možnost aktivace mutované RAF anti-apoptotický účinek anti-apoptotický účinek BRAFV600 BRAF inhibitor Zpětnovazebná aktivace RAF Neexistuje možnost aktivace mutované RAF Buněčná proliferace Buněčná proliferace Obrázek 1: A: Autoregulační negativní zpětná vazba mezi ERK a RAF zprostředkovává citlivost na inhibitory MEK. Inhibice MEK kinázy vede ke zvýšené aktivitě ERK, která zpětnovazebně aktivuje RAF, a tím se aktivuje anti-apoptotický účinek. Výsledkem je zrušení cytotoxické aktivity inhibitorů MEK. B: U mutované formy BRAFV600 negativní zpětná vazba neexistuje a proto inhibici MEK nemůže buňka obejít. To potvrzuje synergický účinek BRAF a MEK inhibitorů.

Léčba BRAF mutovaného mKRK: TKI + anti EGFR Single/Doublet BRAF/MEK Vemurafenib 5% 2.1 months Kopetz, ASCO ’10 Dabrafenib 11% NR Falchook, Lancet ‘08 Encorafenib 16% Gomez-Roca, ESMO ‘14 Dabr +Tramet 12% 3.5 months Corcoran, ASCO ‘14 Regimen Response rate PFS Citation Doublet + EGFR Vem + Panit 13% 3.2 months Yeager et al CCR ’14 Vem + Cetux 20% Tabernero et al ASCO ‘14 Encoraf + Cetux 23% 4.0 months Tabernero et al ESMO ‘14 Dabr + Panit 10% 3.4 months Atreya, ASCO ‘15 Triplet + EGFR Vem + Cetux + Irinotecan 35% 7.7 months Hong, ASCO ‘15 Dabr + Tramet + Panit 26% 4.1 months Atreya, ASCO ‘15 Encoraf + Cetux + Alpelisib 32% 4.4 months Tabernero et al ESMO ’14

Jak léčit pacienty s BRAF MT formou mCRC ? Studie TRIBE Design PD 508 mCRC pt 1.linie neresekovatelný stratifiekace centra PS 0/1-2 adjuvant CT FOLFIRI+bev (up to 12 cycles) 5-FU/LV +Bev R FOLFOXIRI+bev (up to 12 cycles) 5-FU/LV +Bev INDUKČNÍ Udržovací Loupakis et al., NEJM 2014

Studie TRIBE :Primární cíl PFS Median follow up: 32.3 mos FOLFIRI + BEV, mPFS : 9.7 mos FOLFOXIRI + BEV, mPFS : 12.1 mos Unstratified HR: 0.77 [0.64-0.93] p=0.006 Stratified HR: 0.75 [0.62-0.90] p=0.003 RR 53% vs 65% P=0.006 FOLFIRI /bev 256 203 94 46 26 14 7 3 FOLFOXIRIbev 252 208 125 74 35 21 11 5 2 1 Loupakis et al., NEJM 2014

Studie TRIBE :sekundární cíl OS Cremolini et al., ASCO GI 2015

Co bychom si měli odnést z dnešní přednášky? Klinická data ukázala, že pacienti s metastatickými nádory na pravé straně tlustého střeva mají významně kratší celkové přežití ve srovnání s pacienty s metastatickými nádory na levé straně tlustého střeva. Bevaciumab je účinný nezávisle na lokalizaci tumoru. Příčinu neúspěšnosti léčby anti EGFR u pravostranného RAS WT karcinomu neznáme. Možným vysvětlením může přispět vliv hypoxie a transformace RAS WT v mutovanou formu v tomto prostředí. Léčba BRAF mutovaného mKRK je dosud v experimentální fázi a kombinace TKI + anti EGFR terapie nedosahuje výsledků léčby kombinační chemoterapie (triplet) + bevacizumab.

Děkuji za pozornost