Udržovací léčba NSCLC Nový léčebný přístup

Karcinom plic: celosvětový zabiják V 85 % případů se jedná o nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) Celosvětově nejčastější typ zhoubného nádoru 1,35 milionu nových případů ročně Nejčastější příčina úmrtí na nádory 1,18 milionu úmrtí ročně Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108

NSCLC je rychle progredující onemocnění 70 % Stádium IIIB/IV (Pokročilé) 30 % Stádium I–IIIA Špatná prognóza 1 Četnost přežití 1 rok ~33 % Četnost přežití 2 roky ~11% Stádium při zjištění 1 Schiller J, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98 Cíle léčby Oddálení progrese Prodloužení přežití Oddálení zhoršení symptomů Udržení nebo zlepšení kvality života

Limity historického přístupu k léčbě pokročilého NSCLC

Historický přístup k léčbě NSCLC Vzhledem ke kumulativní toxicitě dostávají nemocní jen mezený počet cyklů chemoterapie Dle doporučení ASCO 1 mají být nemocní se stabilizací nemoci nebo lepším výsledkem sledování při pravidelném vyšetření ke zjištění progrese nemoci - přístup „watch and wait“ Diagnóza CR/PR/SD První linie léčby Platinový dublet (4–6 cykly) „Watch and wait“ PD Druhá a další linie léčby PD 1 Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–53

Při progresi nemusí být nemocní již vhodní k další léčbě 1 J Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2 J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3 Lung Cancer 2006;52:155–63; 4 Br J Cancer 2006;95:966–73; 5 J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6 J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7 J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8 J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9 J Clin Oncol 2008;26:3543–51; 10 J Clin Oncol 2009;27:591–98 V nedávných studiích asi 50 % nemocných nemělo léčbu druhé linie Fidias et al Scagliotti et al Pirker et al Ciuleanu et al Park et al Barata et al von Plessen et al Brodowicz et al Belani et al Socinski et al Nemocní léčení ve druhé linii (%)

Limity historického přístupu „watch and wait“ 100 nemocných léčeno platinovým dubletem v první linii ~75 nemocných má klinický benefit (CR/PR/SD) ~38 nemocných dostává léčbu druhé linie „Watch and wait“ (2–3 měs.) Vzhledem k rychlému zhoršení příznaků a stavu tělesné výkonnosti (PS) mnoho nemocných nedostane další léčbu “Léčebné paradigma, které umožní bezpečné podání více linií účinné léčby … bude paradigmatem, které má nejvyšší šanci zlepšit přežití.” Stinchcombe a Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50

Udržovací léčba: nový přístup k léčbě NSCLC

Diagnóza CR/PR/SD První linie léčby Platinový dublet (4–6 cykly) „Watch and wait“ PD Druhá a další linie léčby PD Prodloužení doby do progrese Diagnosis CR/PR/SD PD Maintenance therapy Nový přístup Udržovací léčba: nový léčebný přístup u pokročilého NSCLC Historický přístup

Klíčové cíle udržovací léčby Oddálení progrese nemociPrevence zhoršení příznakůUdržení celkového stavu k umožnění následné léčby Prodloužení celkového přežití

Vlastnosti požadované od udržovací léčby Účinná Oddálí progresi nemoci Nemá život ohrožující nežádoucí účinky Umožní nemocný regenerovat Nemá nežádoucí účinky, které by negativně ovlivnily kvalitu života Dobře snášená Pozitivní poměr rizika : benefit Bez negativního vlivu na kvalitu života Umožní nemocným zachovat normální život

Současné důkazy o udržovací léčbě NSCLC

Udržovací léčba cytotoxickými léky Stinchcombe, TE et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50 Omezené benefity jsou převáženy nevýhodou toxicity Prolongovaná chemoterapie platinovým dubletem Pokračování ne-platinovým lékem, který byl použit v kombinaci s platinou –např. paklitaxel, gemcitabin Nasazení nového léku –např. docetaxel, pemetrexed

Avastin do progrese: studie fáze III PD Placebo + CG x 6 (n=347) Avastin (7.5 mg/kg) každé 3 týdny + CG x 6 (n=345) Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV (n=1 043) Avastin CP x 6 (n=444) Avastin (15 mg/kg) každé 3 týdny + CP x 6 (n=434) PD Avastin E AVAiL 2 Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV (n=878) Avastin (15 mg/kg) každé 3 týdny + CG x 6 (n=351) Avastin 1 Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50 2 Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34 CP = karboplatina/paklitaxel CG = cisplatina/gemcitabin

Avastin do progrese: účinnost prokázána ve dvou studiích fáze III Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV (n=1043) E AVAiL 2 Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV (n=878) Avastin do progrese zvyšuje PFS a OS (primární cíl) Avastin do progrese zvyšuje PFS (primární cíl) 1 Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50 2 Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34

E4599: benefit přežití u nemocných s adenokarcinomem Režim s Avastinem (n=602) –prodlužuje přežití (OS) na 14,2 měsíce –31% redukce rizika úmrtí (HR=0,69) Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití Avastin + CP (n=300) CP (n=302) 10,314,2 Sandler A, et al. J Thoracic Oncol 2008;3(suppl. 4):S283 Abs. 133 Předem plánovaná analýza podskupin (E4599) 1,0 0,75 0,50 0,25 0

Tarceva: zavedená léčebná možnost pro relabující pokročilý NSCLC

Klíčová studie fáze III BR.21 s Tarcevou ve druhé/třetí linii léčby Studie fáze III NSCLC pokročilého stádia IIIB/IV n=731 Tarceva 150 mg denně (n=488) Placebo (n=243) RANDOMISERANDOMISE 21 Primární cíl = celkové přežití (OS) Sekundární cíle = přežití bez progrese (PFS), četnost odpovědí (ORR), trvání odpovědí, bezpečnost, kvalita života Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Tarceva je zavedenou léčbou druhé linie s významným benefitem přežití Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–3 Tarceva EU SPC Pravděpodobnost OS 1,0 0,75 0,50 0, Doba přežití (měsíce) Pravděpodobnost PFS 1,0 0,75 0,50 0, Doba přežití (měsíce) Tarceva (n=488) Placebo (n=243) *HR an p (log-rank test) upraveny dle stratifikačních faktorů při randomizaci a stavu EGFR HR = 0,73 (0,60–0,87) p=0,001* 27% redukce rizika úmrtí při léčbě Tarcevou 39% redukce rizika progrese nebo úmrtí při léčbě Tarcevou Celkové přežitíPřežití bez progrese Tarceva (n=488) Placebo (n=243) HR = 0,61 (0,51–0,74) p<0,001*

Účinnost potvrzena ve velké studii fázeIV study (TRUST): celkové přežití (OS) Pravděpodobnost OS Doba přežití (měsíce) 1,00 0,75 0,50 0, Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2 F. Hoffmann-La Roche, data on file *Vzhledem k různým schématům studií a různým populacím nelze výsledky přímo porovnávat Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243 Tarceva (TRUST), n=6,580 Medián přežití (měsíce)* TarcevaPlacebo 6,7 BR ,9 TRUST 2

Nejčastějšími nežádoucímu účinky Tarcevy jsou rash a průjem Tarceva EU SPC Tarceva nemá hematologickou toxicitu, která je častým nežádoucím účinkem chemoterapie Studie BR.21 (n=438) Rash, % Všechny stupně75 Stupeň 3/49 Průjem, % Všechny stupně54 Stupeň 3/47

Podklady pro hodnocení Tarcevy v udržovací léčbě

TALENT – studie s konkurenčním podaní Tarcevy a chemoterapie v první linii Dosud neléčený NSCLC 6 cyklů chemoterapie (platinový dublet)* + konkurenční Tarceva 150 mg/den PD Tarceva 150 mg/day 6 cyklů chemoterapie (platinový dublet)* + konkurenční placebo PD Placebo * cisplatina/gemcitabin Fáze s konkurenční kombinací Udržovací fáze R

TALENT: delší trvání odpovědí při léčbě Tarcevou v udržovací fázi Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost Konkurenční kombinační fáze Tarceva + chemoterapie Placebo + chemoterapie Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52 Udržovací fáze Log-rank p=0,0453

Studie s Tarcevou v udržovací léčbě

Stratifikační faktory: Pohlaví (muži vs ženy) Anamnéza kouření (nekuřáci vs současní/bývalí kuřáci) ECOG PS (0 vs ≥1) Režim chemoterapie (karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/gemcitabin vs karboplatina/doc vs cisplatina/gemcitabin vs jiná) Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) u všech nemocných *karboplatina/paklitaxel; karboplatina/docetaxel; karboplatina/gemcitabin; cisplatina/gemcitabin; cisplatina/vinorelbin; cisplatin/adocetaxel Studie fáze III ATLAS s udržovací Tarcevou přidanou k Avastinu do progrese Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC n=1 160 Non-PD n=768 Avastin 15 mg/kg plus chemoterapie* Avastin 15 mg/kg + Tarceva 150 mg/den PD Avastin 15 mg/kg + placebo PD 1:1

Studie fáze III SATURN s udržovací léčbou Tarcevou u pokročilého NSCLC 1:1 Dosud neléčený NSCLC n=1 949 Non-PD n=889 4 cykly chemoterapie platinovým dubletem* Placebo PD Tarceva 150 mg/den PD Povinný sběr vorků nádoru Stratifikační faktory: EGFR IHC (pozitivní vs negativní vs nejistý) Stádium (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) Režim chemoterapie (cisplatina/gemcitabin vs karboplatina/docetaxel vs jiný) Anamnéza kouření (současný vs bývalý kuřák vs nekuřák) Region Primary endpoints: Přežití bez progrese (PFS) u všech nemocných PFS u nemocných s nádory s EGFR IHC+ *cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel; carboplatin/paclitaxel

Souhrn Pokročilý NSCLC je rychle progredující onemocnění s jen krátkým obdobím, kdy je možná léčebná intervence Chemoterapie první linie dubletem s platinou se vzhledem ke kumulativní toxicitě a omezenému benefitu z delší léčby ukončuje po 4 až 6 cyklech Až 50 % nemocných nedostává vzhledem k rychlému zhoršení příznaků a celkového stavu další léčbu Udržovací léčba nabízí možnost pokračující aktivní léčby vedoucí k oddálení progrese a zhoršení příznaků –Avastin podávaný do progrese je spojen s benefitem delšího přežití Dvě velké studie fáze III (ATLAS a SATURN) hodnotili udržovací léčbu Tarcevou buď samotnou nebo v kombinaci s Avastinem