Jak nejlépe využít současné možnosti léčby pokročilého kolorektálního karcinomu podle: Mark Harrison, Mount Vernon Cancer Centre, London, UK Dirk Arnold, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Germany Přeložila a adaptovala M. Bahníková, Roche

Dostupné přípravky pro 1.linii mCRC kombinace XELOX FOLFOX XELIRI FOLFIRI chemoterapie 5-FU/LV kapecitabin oxaliplatina irinotekan biologika bevacizumab cetuximab panitumumab

Podle čeho se rozhodujete při výběru léčby pro 1.linii mCRC?

Dle čeho se rozhodovat o léčbě nemocných s mCRC? Účinnost léčby? Tolerance léčby a profil nemocného? Pacientovy preference/pohodlí? Guideliny?

NO16966: srovnatelné přežití u XELOX a FOLFOX* *ITT (intent-to-treat) populace; bev = bevacizumab Počáteční dvouramenný design studie XELOX (n=317) FOLFOX4 (n=317) HR=0,87 (97,5% CI: 0,72  1,05) měsíce Cassidy, et al. ASCO GI ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bez bevacizumabu XELOX/XELOX + placebo (n=667) FOLFOX4/FOLFOX4 + placebo (n=668) HR=0,95 (97,5% CI: 0,83–1,09) měsíce ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Veškerá studijní populace XELOX/XELOX + placebo/ XELOX + bev (n=1 017) FOLFOX4/FOLFOX4 + placebo/ FOLFOX4 + bev (n=1 017) HR=0,95 (97,5% CI: 0,85–1,06) měsíce ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 pravděpodobnost Kombinace s bevacizumabem XELOX + bev (n=350) FOLFOX4 + bev (n=349) HR=0,95 (97,5% CI: 0,78–1,15) měsíce ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 pravděpodobnost

XELOX je rovnocenný FOLFOX: meta-analýza *nestandardní XELOX nPFS HROS HR Meta-analýza ,02 (0,94–1,10)1,02 (0,92–1,12) NO ,0341,00 (0,82–1,22)0,90 (0,76–1,07) NO ,97 (0,83–1,14)1,02 (0,86–1,21) ML ,05 (0,82–1,35)1,02 (0,81–1,30) AIO 4, * 4701,12 (0,92–1,38)1,12 (0,91–1,38) TTD ,18 (0,90–1,50)1,22 (0,90–1,60) Existují další 2 metaanalýzy, které ukázaly rovnocennost v PFS a OS mezi oběma režimy 6,7 1. Cassidy, et al. ASCO GI Rothenberg, et al. Ann Oncol Ducreux, et al. ASCO 2007; 4. Porschen, et al. JCO Díaz-Rubio, et al. JCO 2007; 6. Porschen, et al. JCO Cuppone, et al. JCO 2008

ACCORD13: XELIRI a FOLFIRI mají podobný PFS a OS OS (měsíce) pravděpodobnost XELIRI + bevacizumab FOLFIRI + bevacizumab PFS (měsíce) 99 OSPFS Ducreux, et al. ASCO pravděpodobnost XELIRI + bevacizumab FOLFIRI + bevacizumab

ACCORD13: XELIRI a FOLFIRI – oba režimy mají dobrou toleranci XELIRI + bevacizumab (n=72) FOLFIRI + bevacizumab (n=73) NP (%)St. 3St. 4St. 3St. 4 Jakákoli NP st 3/4 t Neutropenie Průjem Nausea Hand-foot syndrom Ducreux, et al. ASCO 2009 NP= nežádoucí příhoda

AIO: podobná účinnost XELIRI + bevacizumab a XELOX + bevacizumab XELIRI + bevacizumab (n=121) XELOX + bevacizumab (n=126) 6-měsíční PFS (%)8376 CR + PR (%)5653 Medián PFS (měsíce)12,110,4 Medián OS (měsíce)27,024,4 Trvání léčby (měsíce) 6,4 5,8 Schmiegel, et al. ASCO 2009

Další důkaz dobré tolerance léčby na podkladě XELIRI : studie AIO XELIRI + bevacizumab ACCORD13 (n=72) 1 XELIRI + bevacizumab AIO (n=120) 2,3 NP (%)St. 3St. 4St. 3St. 4 Jakákoli NP st. 3/ Neutropenie Průjem Nausea Hand-foot syndrom Ducreux, et al. ASCO Reinacher-Schick, et al. JCO Schmiegel, et al. ASCO 2009 „Cross-studie“ srovnání NP= nežádoucí příhoda

Co může ovlivnit výběr biologické léčby v 1.linii mCRC?

1. Grafy použity se svolením: Hurwitz, et al. NEJM 350:2335–42. Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 2. Giantonio, et al. JCO 2007;25(12):1539–44. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology 15,620, OS (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 pravděpodobnost OS (měsíce) pravděpodobnost FOLFOX4 + bevacizumab FOLFOX4 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1.linie 1 mOS 15,6 vs 20,3 měsíce (HR=0,66; p<0,001) 2.linie 2 mOS 10,8 vs 12,9 měsíce (HR=0,75; p=0,0011) IFL + bevacizumab IFL + placebo Bevacizumab významně prodlužuje OS v 1. a 2.linii 12,910,8

Cetuximab: významný přínos v přežití neprokázán v 1. ani 2.linii 1. Van Cutsem NEJM 360:1408–17. Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 2. Sobrero, et al. JCO 2008;26(14):2311–19. Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology 1.linie medián OS (ITT analýza) 19,9 vs 18,6 měsíce HR=0,93 (p=0,31) 1 2.linie* medián OS (ITT analýza) 10,7 vs 10,0 měsíce HR=0,98 (p=0,71) 2 *Cross-over/sekvenční léčba povolena OS (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 pravděpodobnost OS (měsíce) pravděpodobnost 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Cetuximab + irinotekan Irinotekan Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI

Cetuximab: významný rozdíl v OS neprokázán v 1.linii ani u KRAS wild-typu pravděpodobnost OS (měsíce) Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI 1.linie medián OS (KRAS wild-type) 24,9 vs 21,0 měsíce HR=0,80 (p=0,22) NR = not reported Van Cutsem, et al. NEJM 2009 Rougier, et al. ASCO GI 2009

Protilátky zacílené na EGFR: významný přínos v přežití oproti BSC v 3.linii 1. Jonker, et al. NEJM 357:2040–48. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 2. Karapetis, et al. NEJM 359:1757–65. Copyright © 2008 Massachusetts Medical Society. All rights reserved; 3. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 4. Amado, et al. JCO 2008 mOS (ITT analýza) 6,1 vs 4,6 měsíce (HR=0,77; p=0,005) 1 mOS (KRAS wild-typ) 9,5 vs 4,8 měsíce (HR=0,55; p<0,001) 2 pravděpodobnost OS (měsíce) pravděpodobnost Cetuximab + BSC BSC OS (měsíce) Cetuximab + BSC BSC mPFS (ITT analýza) 3 8,0 vs 7,3 měsíce (HR=0,54; p<0,0001) mPFS (KRAS wild-typ) 4 12,3 vs 7,3 měsíce (HR=0,45; p<0,0001) pravděpodobnost PFS (týdny) Panitumumab + BSC BSC pravděpodobnost Panitumumab + BSC BSC PFS (týdny)

10,9 (n=280) (n=503) 11,6 Přínos bevacizumabu v prodloužení PFS v kombinaci s chemo na bazi irinotekanu byl potvrzen v denní klinické praxi 8,5 11,2 11,7 FOLFIRI alone 1 Bevacizumab + FOLFIRI (BICC-C) 2 Bevacizumab + FOLFIRI (BEAT) 8 Bevacizumab + FOLFIRI (BRiTE) 7 Bevacizumab + FOLFIRI (PACCE) 3 1, Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. JCO Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Schmiegel, et al. ASCO Grothey, et al. JCO 2008; 8. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009 Denní praxe* Klinické studie fáze II–IV (n=109) (n=209) (n=115) *velké prospektivní observační studie 11,1 12,5 Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI) 4 Bevacizumab + FOLFIRI (MD Anderson) 5 (n=209) (n=43) Bevacizumab + XELIRI (AIO 0604) 6 (n=120) 12, měsíce medián PFS (měsíce)

10,0 11,3 11,2 10,8 (n=1 092) (n=346) (n=552) (n=94) Přínos bevacizumabu v prodloužení PFS v kombinaci s chemo na basi oxaliplatiny byl potvrzen v denní klinické praxi 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. JCO Schmiegel, et al. ASCO 2009; 4. Grothey, et al. JCO Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009 *sekundární cíl ‡ velké prospektivní observační studie XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966) 1 Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 (NO16966) 1 Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 ‘on treatment’* (NO16966) 1 Bevacizumab + oxaliplatin (PACCE) 2 Klinické studie fáze II/III Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE) 4 Bevacizumab + FOLFOX (BEAT) 5 Bevacizumab + XELOX (BEAT) 5 Bevacizumab + XELOX (BRiTE) 4 Denní praxe ‡ 9,4 11,1 8,0 10,4 (n=699) (n=410) medián PFS (měsíce) 10,4 Bevacizumab + XELOX (AIO 0604) 3 (n=127) měsíce

MAX (mitomycin C, Avastin, Xeloda) studie fáze III u mCRC Tebbutt, et al. ASCO 2009 Nepředléčení s mCRC vhodní pro monoterapii kapecitabinem N=471 kapecitabin + bevacizumab 7,5mg/kg d1, q3týdny kapecitabin 1 000–1 250mg/m 2 2xdenně, d1–14 q3týdny randomizacerandomizace kapecitabin + bevacizumab + mitomycin C 7mg/m 2 d1, q6týdnů

0,2 0,4 0,6 0,8 1, PFS (měsíce) 5,78,4 Významné prodloužení PFS s bevacizumabem 0,0 pravděpodobnost 8,5 kapecitabin kapecitabin + bevacizumab kapecitabin + bevacizumab + mitomycin C 30 kapecitabin vs kapecitabin + bevacizumab HR=0,63; p<0,001 kapecitabin vs kapecitabin + bevacizumab + mitomycin C HR=0,59; p<0,001 Tebbutt, et al. ASCO 2009

Bevacizumab má dobře popsané a zvládnutelné nežádoucí účinky 1,2 1. Saltz, et al. JCO Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009 *vč.kardiálních příhod studieNO1966 Klinická praxe: First BEAT studie NP (st. 3–4) (%) FOLFOX či XELOX (n=675) Bevacizumab + FOLFOX či XELOX (n=694) Bevacizumab + chemoterapie (n=1 914) ProteinurieNR<11 Hypertenze 1 45 Krvácení GI perforace Komplikace hojení ran 1 <1 <1 2 <1 < ATE* 1 21 NP=nežádoucí příhody ATE = arteriální tromboembolické příhody

Které faktory mají vliv na rozhodnutí o ukončení léčby?

Přerušení léčby

Přerušení léčby bevacizumabem před progresí může mít vliv na PFS V protokolu NO16966 nemocní, kteří ukončili léčbu oxaliplatinou mohli pokračovat v léčbě fluoropyrimidiny a bevacizumabem či placebem, ale toto se nestalo; časné ukončení léčby bevacizumabem bylo zjištěno s 3x větší četností u NO16966 než v Hurwitzově registrační studii AVF2107g Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 Trvání léčby PFS AVF2107g 1 měsíce +2,9 +4,4 Placebo Bevacizumab Placebo Bevacizumab NO Trvání léčby PFS ±0±0 +1,4 Placebo Bevacizumab Placebo Bevacizumab měsíce

pravděpodobnost 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Bevacizumab: nemocní ‘léčení do progrese’* získali výhodu v léčbě Saltz, et al. ASCO 2007 (poster) *předem určená sekundární analýza PFS (měsíce) FOLFOX4/XELOX + bevacizumab FOLFOX4/XELOX + placebo všichni: HR=0,83 (PFS 9,4 vs 8,0 měsíce, p=0,0023) Léčení do progrese: HR=0,63 (PFS 10,4 vs 7,9 měsíce, p<0,0001) 6 měsíců

Tolerance

Dávka kapecitabinu může být za účelem zvládnutí nežádoucích účinků snížena bez toho, aniž byla ovlivněna účinnost (PFS)* Rothenberg, et al. ECCO 2007 PFS (měsíce) NO16967 Bez modifikace (n=134) Přerušení léčby (n=53) Redukce dávky (n=77) Odložení cyklu (n=170) ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 *je-li léčba kapecitabinem zahájena v dávce doporučené dle SPC pravděpodobnost

Resekce

Zvýšení četnosti kurativních resekcí u nemocných léčených bevacizumabem * *NO16966 (ITT populace) 6,3 4,9 nemocní (%) XELOX/FOLFOX4 + bevacizumab (n=699) XELOX/FOLFOX4 + placebo (n=701) n=44n=34 Operace s kurativním záměrem Cassidy, et al. ASCO 2008

Bevacizumab: významné zvýšení četnosti patologických odpovědí při kombinaci s FOLFOX 1,2 1. Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2. Blazer, et al. JCO Patologická odpověď (%) 1–8 cyklů ≥9 cyklů 1–8 cyklů ≥9 cyklů FOLFOXFOLFOX + bevacizumab Výrazné odpovědi Kompletní odpovědi p=0,007 p=0,011 Patologická odpověď je prediktorem pro přežití 2 Kompletní odpověď: bez reziduálních buněk Výrazná odpověď: 1–49% reziduálních buněk Malá odpověď : ≥50% reziduálních buněk

Závěry Pro léčbu mCRC je k dispozici celá řada přípravků Kapecitabinem + irinotekanem či oxaliplatinou lze nahradit 5-FU v relevantních režimech Optimální využití biologik významně zlepší výsledky léčby mCRC Bevacizumab je jediným biologickým přípravkem, který prokazatelně prodlužuje přežití v 1. i 2. linii léčby nemocných s mCRC

AVASTIN ® 25 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku - Základní informace o přípravku Účinná látka: bevacizumabum Držitel rozhodnutí o registraci: Roche Registration Limited, Velká Británie Registrační čísla: EU/1/04/300/ Schválené indikace pro použití: Avastin je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin. Avastin v kombinaci s paklitaxelem je indikován jako léčba první linie u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. Avastin přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k léčbě první linie nemocných s neresekabilním pokročilým, metastatickým nebo rekurentním nemalobuněčným plicním karcinomem jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk. Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován jako léčba první linie u nemocných s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny Kontraindikace: Přecitlivělost na léčivou látku nebo jakoukoli pomocnou látku přípravku, na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečků nebo na jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky. Těhotenství. Upozornění: Zvýšená pozornost u pacientů s intraabdominálním zánětlivým procesem (zvýšené riziko vzniku perforace GIT), po operaci (možné komplikace při hojení ran), s nekontrolovanou hypertenzí (riziko hypertenzní krize a proteinurie), ve věku nad 65 let (zvýšené riziko vzniku arteriálních tromboembolických příhod), u pacientů s kongenitální hemoragickou diatézou, získanou koagulopatií nebo u pacientů léčených plnou dávkou antikoagulancií k léčbě tromboembolismu před zahájením léčby Avastinem. V případě vzniku tracheoesofageální píštěle nebo jakékoli píštěle 4 stupně trvale ukončit léčbu. Ukončení léčby zvážit v případě vnitřní píštěle mimo oblast GIT. Klinicky významné interakce: Bevacizumab neovlivňuje v klinicky závažném rozsahu farmakokinetiku 5-fluorouracilu, karboplatiny, paklitaxelu a doxorubicinu. U některých pacientů léčených kombinací bevacizumabu a sunitinib malátu byla hlášena mikroangiopatická hemolytická anemie (MAHA). Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky (u pacientů léčených jak v monoterapii, tak v kombinaci s chemoterapií): Nejzávažnější pozorované nežádoucí účinky - gastrointestinální perforace, hemoragie, arteriální thromboembolismus, syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie. Nejčastější nežádoucí účinky - astenie, průjem, nausea a jinak nespecifikované bolesti. Dávkování a způsob podání: První dávka Avastinu by měla být podávána během 90 minut, jestliže je dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut; při dobré snášenlivosti mohou být podávány všechny další infuze během 30 minut. Infuze Avastinu nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Nepodávat jako bolus v nitrožilní injekci. Dávkování u jednotlivých indiakcí viz souhrn údajů po přípravku. Dostupná balení přípravku: 1x100 mg bevacizumabu ve 4 ml; 1x 400 mg bevacizumabu v 16 ml koncentrátu pro přípravu infuze. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2°C-8°C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Datum poslední revize textu : Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. U karcinomu prsu a karcinomu plic dosud nebylo o úhradě rozhodnuto. Další informace (včetně plného znění platných Souhrnů údajů o přípravcích) obdržíte na adrese: ROCHE s.r.o., Dukelských hrdinů 52, Praha 7, telefon , fax